Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania mykafunginy dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku, koncentrując się na potencjalnych efektach toksycznych w różnych układach narządowych oraz wpływie na procesy kancerogenezy, reprodukcji i rozwoju. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych.¹

Badania kancerogenne

Badania na szczurach wykazały zależny od dawki i czasu trwania leczenia rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych. Istotne jest, że FAH obserwowane po 13-tygodniowym lub dłuższym okresie leczenia utrzymywały się nawet po 13 tygodniach od odstawienia leku, a następnie rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu terapii.²

Chociaż nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania kancerogennego, rozwój FAH został oceniony u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zakończenia 3-miesięcznego leczenia oraz do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej wysoką dawkę 32 mg/kg m.c./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż w tym przypadku różnice nie były istotne statystycznie).³

Warto podkreślić, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne stosowane u ludzi. Jednakże związek między kancerogennym działaniem mykafunginy na wątrobę u szczurów a potencjalnym ryzykiem dla ludzi pozostaje nieznany.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym mykafunginy u szczurów i/lub psów zaobserwowano działania niepożądane dotyczące wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Istotne jest, że stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były mniejsze. W związku z tym, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i uwalnianie histaminy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Zauważono, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co z kolei wydawało się zmniejszać te działania.⁶

Hepatotoksyczność

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały specyficzne dla gatunku efekty hepatotoksyczne:

• U szczurów działanie hepatotoksyczne objawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i występowaniem zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji.⁷
• U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików, jednak nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁸

Toksyczność nerkowa i wpływ na drogi moczowe

W badaniach na szczurach otrzymujących wielokrotne dawki przez 26 tygodni obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Istotne jest, że wyniki te wskazują na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.⁹

Należy podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹⁰

Wpływ na krew i potencjał hemolityczny

W badaniach w warunkach in vitro wykazano, że mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej. Interesujące jest, że w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie zaobserwowano niedokrwistości hemolitycznej, co wskazuje na różnice gatunkowe w odpowiedzi na lek.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój płodu stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg m.c./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹²

Wpływ na męski układ rozrodczy

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%). Jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały, co sugeruje możliwą adaptację organizmu.¹³

Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach. Co istotne, zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia.¹⁴

W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, jednak po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, u których nastąpiło wyleczenie.¹⁵

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów, co sugeruje, że obserwowane zmiany w męskim układzie rozrodczym nie mają istotnego wpływu na płodność.¹⁶

Genotoksyczność

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego. Nie wykazano również genotoksyczności w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.¹⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko działań niepożądanych mykafunginy na wątrobę, drogi moczowe, układ krwiotwórczy i męski układ rozrodczy. Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące kancerogenności wątrobowej u szczurów, choć ich znaczenie kliniczne dla ludzi pozostaje niejasne. Ważnym czynnikiem modyfikującym bezpieczeństwo stosowania leku jest sposób jego podawania – wydłużenie czasu wlewu dożylnego zmniejsza maksymalne stężenie leku w osoczu i może ograniczać potencjalne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy.¹⁸