Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt Metsigletic zawiera dwie substancje czynne – sytagliptynę i metforminę. Badanie biorównoważności przeprowadzone z udziałem osób zdrowych wykazało, że stosowanie produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę/metforminy chlorowodorek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu fosforanu sytagliptyny i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana do krwiobiegu. Jej stężenie w osoczu osiąga maksymalne wartości (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Ważną cechą praktyczną sytagliptyny jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h proporcjonalność względem dawki nie została określona – zaobserwowano, że wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, podczas gdy wzrost C24h był mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Średnia objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg osobom zdrowym wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Z moczem w postaci niezmienionej wydala się około 79% sytagliptyny. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, które występują w stężeniach śladowych i nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibitora izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani induktora CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej jest eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje minimalny stopień kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, jednakże znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co wskazuje na złożoność procesów eliminacji. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka sytagliptyny w grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest na ogół podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁰

Sytagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny został oceniony w badaniu otwartym z użyciem dawki jednorazowej 50 mg u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i różnym stopniem zaburzenia czynności nerek.¹¹

W porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Metsigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do 12

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana jest w umiarkowanym stopniu za pomocą hemodializy – około 13,5% dawki w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Metsigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 13

Sytagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Sytagliptyna u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.¹⁵

Stosowanie sytagliptyny u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci.¹⁶

Sytagliptyna w innych grupach pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁷

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowi 20-30% dawki podanej.¹⁸

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnością. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24-48 godzin po podaniu dawki i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Spożywanie pokarmów wpływa na wchłanianie metforminy – zmniejsza jego stopień i powoduje niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano obniżenie szczytowego stężenia w osoczu o 40%, zmniejszenie wartości AUC o 25% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, a maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone pełnią funkcję drugiego kompartmentu dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w szerokim zakresie 63-276 L.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów metforminy.²²

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego oraz aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania eliminacji i prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>23}

Porównanie właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny i metforminy