Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Metsigletic, zawierający sytagliptynę i metforminę, może wchodzić w interakcje z różnymi lekami i substancjami. Badania farmakologiczne wykazały, że równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie wpływa istotnie na farmakokinetykę obu substancji czynnych.¹

Chociaż dla produktu Metsigletic nie przeprowadzono kompleksowych badań interakcji, dostępne są dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy.²

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z produktem Metsigletic jest przeciwwskazane. Zatrucie alkoholem zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach:³

• Głodzenia
• Niedożywienia
• Zaburzeń czynności wątroby

Mechanizm tej interakcji związany jest z faktem, że alkohol zaburza metabolizm kwasu mlekowego w wątrobie, co w połączeniu z działaniem metforminy może prowadzić do potencjalnie zagrażającej życiu kwasicy mleczanowej. Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o konieczności unikania spożywania alkoholu podczas terapii produktem Metsigletic.

Interakcje wymagające przerwania leczenia

Środki kontrastowe zawierające jod stanowią szczególną grupę preparatów, których jednoczesne stosowanie z produktem Metsigletic wymaga specjalnego postępowania. Stosowanie produktu Metsigletic musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego z użyciem jodowych środków kontrastowych. Wznowienie leczenia możliwe jest dopiero po minimum 48 godzinach od badania, pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.⁴

Leki wpływające na czynność nerek

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących wywierać niekorzystny wpływ na czynność nerek, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. Do tej grupy należą:⁵

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2
• Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, szczególnie leki pętlowe

W przypadku rozpoczynania stosowania wymienionych leków u pacjentów przyjmujących Metsigletic konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Interakcje z transporterami nerkowymi

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko kwasicy mleczanowej. Dotyczy to inhibitorów transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), takich jak:⁶

• Ranolazyna
• Wandetanib
• Dolutegrawir
• Cymetydyna

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z produktem Metsigletic należy:

• Rozważyć korzyści i zagrożenia związane z terapią skojarzoną
• Ściśle monitorować kontrolę glikemii
• W razie potrzeby dostosować dawkę w ramach zalecanego dawkowania
• Rozważyć ewentualne zmiany w schemacie leczenia cukrzycy

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Niektóre leki wykazują aktywność hiperglikemiczną i mogą osłabiać działanie produktu Metsigletic:⁷

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo)
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
• Diuretyki

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę produktu Metsigletic w trakcie leczenia wymienionym lekiem oraz po jego odstawieniu.

Leki o działaniu hipoglikemicznym

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi, potęgując działanie produktu Metsigletic. W przypadku jednoczesnego stosowania należy monitorować poziom glikemii i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego.⁸

Interakcje specyficzne dla sytagliptyny

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm z udziałem CYP3A4 ma niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Jednakże u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), metabolizm może mieć istotniejszy wpływ na eliminację sytagliptyny.⁹

Z tego powodu silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ESRD. Należy zaznaczyć, że wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.¹⁰

Badania transportu leku in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był przez probenecyd, chociaż ryzyko klinicznie istotnych interakcji uznaje się za niewielkie.¹¹

Interakcje z cyklosporyną

Przeprowadzono badanie określające wpływ cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w dawce 100 mg z cyklosporyną w dawce 600 mg zwiększało wartość AUC i Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie, dlatego nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹²

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z digoksyną

Sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. Badania wykazały, że w wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększało się przeciętnie o 11%, a wartości Cmax o 18%. Dostosowywanie dawki digoksyny nie jest zalecane, jednak w przypadku jednoczesnej terapii należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.¹³

Interakcje z enzymami CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. Badania kliniczne potwierdziły, że sytagliptyna nie powoduje znaczących zmian farmakokinetyki następujących substancji:¹⁴

• Metformina
• Gliburyd
• Symwastatyna
• Rozyglitazon
• Warfaryna
• Doustne leki antykoncepcyjne

Powyższe dane wskazują na niewielką możliwość wchodzenia sytagliptyny w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Warto dodać, że sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

Tabela interakcji produktu Metsigletic