Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Metsigletic

Produkt leczniczy Metsigletic, zawierający substancje czynne sytagliptynę i metforminę, poddano szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych danych na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Poniżej przedstawione są wyniki badań przedklinicznych zarówno dla substancji czynnych stosowanych łącznie, jak i oddzielnie.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach na psach, którym podawano metforminę jako monoterapię lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej. Poziom narażenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL), przekraczał około 6-krotnie poziom narażenia człowieka na sytagliptynę oraz około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka na metforminę.²

Badania przedkliniczne sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach przeprowadzonych na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Co istotne, przy 19-krotnym przekroczeniu poziomu narażenia człowieka nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów.³

U szczurów obserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych. Warto podkreślić, że w 14-tygodniowym badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Genotoksyczność i karcynogenność sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny. W badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego substancji. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.⁶

Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność samic i samców, którym podawano sytagliptynę przed i podczas parzenia. Również w badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy podobnym poziomie narażenia. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotne jest także, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹⁰

Badania przedkliniczne metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹