Działania niepożądane leku Methotrexat-Ebewe

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych wykazuje korelację z wielkością dawki, sposobem podania oraz częstością stosowania metotreksatu. Nawet przy stosowaniu małych dawek mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasowych.¹

Większość działań niepożądanych ma charakter odwracalny, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Należy jednak pamiętać, że niektóre ciężkie działania niepożądane mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ewentualne wznowienie leczenia metotreksatem powinno być przeprowadzone z zachowaniem szczególnej ostrożności, po dokładnej ocenie konieczności kontynuacji terapii i ze świadomością możliwego nawrotu objawów toksycznych.²

Objawy toksyczne ograniczające dawkę

Zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz zapalenie błon śluzowych stanowią główne działania toksyczne limitujące dawkę metotreksatu. Nasilenie tych objawów zależy od zastosowanej dawki, sposobu podania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje zazwyczaj po około 3-7 dniach od podania metotreksatu, podczas gdy leukopenia i małopłytkowość po upływie 4-14 dni. U pacjentów bez zaburzeń mechanizmów eliminacji leku, objawy te są zwykle odwracalne i ustępują w ciągu 14 dni.³

Wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej pierwszym objawem toksyczności metotreksatu i wymaga szczególnej uwagi, gdyż może sygnalizować konieczność modyfikacji dawkowania.⁴

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (szczególnie w pierwszych 24-48 godzinach po podaniu leku), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.⁵

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane z uwzględnieniem częstości ich występowania. Należy zauważyć, że działania wymienione poniżej były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Przy zastosowaniu małych dawek w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych, działania te występują rzadziej i są mniej nasilone.⁶

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Metotreksat może istotnie wpływać na układ odpornościowy, prowadząc do zwiększonej podatności na infekcje. Bardzo często obserwuje się zmniejszoną odporność na zakażenia i zapalenie gardła. Często występuje także półpasiec. Odnotowano również przypadki zakażeń oportunistycznych (niezbyt często), w tym zapalenia płuc, które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu. Rzadko występuje posocznica, która również może mieć przebieg śmiertelny.⁷

Bardzo rzadko obserwuje się zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokozę, histoplazmozę, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardiozę oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Z częstością nieznaną odnotowywano zapalenie płuc, reaktywację zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zapalenia wątroby typu C.⁸

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

Niezbyt często obserwuje się chłoniaki złośliwe. Należy zaznaczyć, że notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Z częstością nieznaną odnotowywano także przypadki raka skóry.⁹

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często obserwuje się małopłytkowość i leukopenię. Często występują: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego i agranulocytoza. Rzadko pojawia się niedokrwistość megaloblastyczna. Bardzo rzadko raportowano przypadki niedokrwistości aplastycznej, eozynofilii, neutropenii, limfadenopatii (częściowo odwracalnej) oraz zaburzeń limfoproliferacyjnych.¹⁰

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często występują reakcje alergiczne, które mogą nasilić się aż do wstrząsu anafilaktycznego, oraz zahamowanie czynności układu odpornościowego. Bardzo rzadko obserwuje się hipogammaglobulinemię.¹¹

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często stwierdza się cukrzycę.¹²

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często występuje depresja. Rzadko obserwuje się zmiany nastroju i przemijające zaburzenia funkcji poznawczych.¹³

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często występują ból głowy i zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Często obserwuje się senność. Niezbyt często raportowano niedowład połowiczy i splątanie. Rzadko występują: niedowład, zaburzenia mowy (w tym dyzartria i afazja) oraz leukoencefalopatia.¹⁴

Bardzo rzadko występują miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica. Z częstością nieznaną odnotowano napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegię, osłupienie, ataksję, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego oraz encefalopatię.¹⁵

Zaburzenia narządu wzroku

Często obserwuje się zapalenie spojówek. Rzadko występują zaburzenia widzenia (również ciężkie) oraz ciężka zakrzepica naczyń siatkówki. Bardzo rzadko raportowano: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijającą ślepotę oraz utratę wzroku. Z częstością nieznaną odnotowano retinopatię.¹⁶

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Bardzo rzadko obserwuje się zapalenie osierdzia, tamponadę osierdzia i wysięk osierdziowy. Niezbyt często występuje zapalenie naczyń krwionośnych oraz alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych. Rzadko raportowano niedociśnienie tętnicze i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepicę tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepicę żył głębokich).¹⁷

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często występuje kaszel. Często obserwuje się powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej, które mogą prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem. Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano przypadki ostrego obrzęku płuc. Niezbyt często raportowano zwłóknienie płuc i wysięk płucny.¹⁸

Rzadko występują zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu i zatorowość płucna. Bardzo rzadko obserwuje się przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc. Z częstością nieznaną raportowano ból w klatce piersiowej, niedotlenienie i krwawienie pęcherzykowe.¹⁹

Podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroba płuc wywołana metotreksatem może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania leku i przeprowadzenie dodatkowych badań.²⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występują: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty oraz wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (szczególnie w pierwszych 24-48 godzinach po podaniu leku). Niezbyt często obserwuje się owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki oraz zapalenie trzustki.²¹

Rzadko występują: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł i smoliste stolce. Bardzo rzadko raportowano krwawe wymioty. Z częstością nieznaną odnotowano niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforację jelita, zapalenie języka oraz ostre rozdęcie okrężnicy.²²

W przypadku wystąpienia biegunki lub owrzodzenia w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.²³

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Niezbyt często występują: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby oraz zmniejszenie stężenia albumin w surowicy.²⁴

Rzadko raportowano ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko występują: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby i niewydolność wątroby.²⁵

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często obserwuje się łysienie. Często występują: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło i owrzodzenie skóry. Niezbyt często raportowano ciężkie objawy toksyczności, takie jak: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywkę, zwiększoną pigmentację skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran oraz bolesność zmian łuszczycowych.²⁶

Rzadko obserwuje się: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci oraz oddzielanie się płytki paznokciowej. Bardzo rzadko występują: czyraczność i teleangiektazje oraz ostra zanokcica. Z częstością nieznaną raportowano polekową reakcję z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry oraz łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).²⁷

Należy zaznaczyć, że zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być również przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).²⁸

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Niezbyt często występują bóle stawów, ból mięśni i osteoporoza. Rzadko raportowano złamania z przeciążenia. Z częstością nieznaną obserwowano martwicę kości oraz martwicę kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych).²⁹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często występuje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Niezbyt często obserwuje się: nefropatię, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz i bezmocz.³⁰

Rzadko raportowano hiperurykemię, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy oraz azotemię. Bardzo rzadko występują krwiomocz i białkomocz.³¹

Ciąża, połóg, okres okołoporodowy i zaburzenia układu rozrodczego

Niezbyt często obserwuje się wady wrodzone u płodu oraz zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy. Rzadko występują: poronienie, przemijająca oligospermia i przemijające zaburzenia miesiączkowania. Bardzo rzadko raportowano śmierć płodu, zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utratę libido, impotencję, upławy i ginekomastię.³²

Metotreksat powoduje szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.³³

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często występują: zmęczenie, osłabienie i złe samopoczucie. Niezbyt często obserwuje się gorączkę. Z częstością nieznaną raportowano dreszcze i obrzęki.³⁴

Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności

Wykazano, że metotreksat powoduje uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to miało charakter przemijający i odwracalny. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków.³⁵

Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki.³⁶

Tabela działań niepożądanych metotreksatu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁷