Właściwości farmakokinetyczne
Methotrexat-Ebewe 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne metotreksatu

Metotreksat (Methotrexat-Ebewe, dostępny w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg w postaci tabletek) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które w istotny sposób wpływają na jego efektywność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Poniższy opis zawiera szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania leku.¹

Wchłanianie metotreksatu

Po podaniu doustnym metotreksat jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. W przypadku zastosowania dawki 5 mg preparatu Methotrexat-Ebewe, średnie stężenie leku w surowicy osiąga wartość 170 ng/ml.²

W przypadku podania pozajelitowego (droga parenteralna), metotreksat wchłania się zwykle całkowicie. Po podaniu domięśniowym, maksymalne stężenie leku w surowicy jest osiągane po czasie 30-60 minut od podania.³

Dystrybucja metotreksatu

Po podaniu dożylnym, początkowa objętość dystrybucji metotreksatu wynosi około 0,18 l/kg, co odpowiada 18% masy ciała. W stanie stacjonarnym wartość ta zwiększa się i zawiera się w przedziale od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała).⁴

Transport metotreksatu przez błonę komórkową odbywa się na dwa sposoby:

• Poprzez transport aktywny – metotreksat konkuruje z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w błonie komórkowej
• Poprzez bierną dyfuzję – zachodzi gdy stężenie leku w surowicy przekracza 100 mikromoli

⁵

W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%, co oznacza, że połowa leku krąży w postaci niezwiązanej, mogąc przenikać do tkanek i wywoływać efekt farmakologiczny.⁶

Istotnym aspektem dystrybucji metotreksatu jest jego ograniczone przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego. Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wysokie stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać jedynie po podaniu dokanałowym (bezpośrednio do przestrzeni podpajęczynówkowej).⁷

Należy zwrócić uwagę na fakt, że metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co może prowadzić do opóźnionej eliminacji leku z organizmu. Jest to istotny czynnik, który należy uwzględnić podczas planowania terapii u pacjentów z wysiękami w jamach ciała.⁸

Metabolizm metotreksatu

Metotreksat podlega procesom metabolicznym, w wyniku których powstają trzy główne związki pochodne. Metabolizm ten zachodzi przede wszystkim w wątrobie i jelitach.⁹

Główne metabolity metotreksatu to:

1. 7-hydroksymetotreksat – najważniejszy metabolit, szczególnie po podaniu dużych dawek dożylnych
   • Powstaje w wątrobie przy udziale enzymu oksydazy aldehydowej
   • Charakteryzuje się 200-krotnie słabszym powinowactwem do reduktazy dihydrofolianowej w porównaniu do metotreksatu
   • Mimo słabszego powinowactwa, może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację oraz zdolność hamowania syntezy DNA
2. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA)
   • Powstaje przy udziale karbopeptydazy pochodzącej z bakterii jelitowych
   • Po dożylnym podaniu metotreksatu stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu

¹⁰

Poliglutamylacja metotreksatu

Szczególnie istotnym procesem metabolicznym jest poliglutamylacja metotreksatu, która prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku. Proces ten polega na przyłączaniu reszt kwasu glutaminowego do cząsteczki metotreksatu.

Metotreksat i naturalne foliany konkurują o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej. Duże stężenie wewnątrzkomórkowe metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, co nasila cytotoksyczne działanie leku.¹¹

Eliminacja metotreksatu

Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji zależy od wskazania i zastosowanej dawki:

• U pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz u pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/m² pc.) w leczeniu nowotworów – okres półtrwania wynosi od 3 do 10 godzin
• U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu – okres półtrwania wynosi od 8 do 15 godzin

¹²

Metotreksat jest wydalany z organizmu głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu dożylnym, od 80% do 90% dawki zostaje wydalone w ciągu 24 godzin w niezmienionej postaci.¹³

Wydalanie leku przez wątrobę stanowi drugoplanową drogę eliminacji – nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Istnieją także przesłanki wskazujące na możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia metotreksatu, co może wpływać na jego farmakokinetykę.¹⁴