Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania metotreksatu

Metotreksat jest lekiem o znacznej toksyczności, który wymaga szczegółowego monitorowania pacjenta podczas terapii. Potencjalne działania toksyczne mogą prowadzić do zgonu, dlatego niezbędna jest ścisła kontrola stanu klinicznego pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów zatrucia. ¹

Pacjenci powinni zostać dokładnie poinformowani o możliwych korzyściach i ryzykach związanych z terapią metotreksatem, a także o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na działanie toksyczne. Należy podkreślić znaczenie regularnych badań laboratoryjnych w ramach monitorowania bezpieczeństwa terapii. ²

Istotne jest kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy podczas terapii. Należy pamiętać, że odstawienie leku nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. ³

Kumulacja płynu w „trzeciej przestrzeni”

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała (tzw. „trzeciej przestrzeni”), taką jak wysięk opłucnowy lub wodobrzusze. W tych przypadkach okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony, co zwiększa ryzyko toksyczności. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia należy usunąć nadmiar płynu poprzez punkcję lub drenaż. ⁴

Wpływ na poszczególne układy i narządy

Zaburzenia żołądka i jelit

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać. Te objawy mogą wskazywać na krwotoczne zapalenie jelit, które niesie ryzyko perforacji i śmierci pacjenta. ⁵

Wpływ na układ krwiotwórczy

Metotreksat może hamować hemopoezę, prowadząc do szeregu zaburzeń hematologicznych, takich jak:

• niedokrwistość
• niedokrwistość aplastyczna
• pancytopenia
• leukopenia
• neutropenia
• małopłytkowość

Klinicyści powinni zwracać szczególną uwagę na wczesne objawy potencjalnie zagrażających życiu powikłań hematologicznych, do których należą: gorączka, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienia z nosa i skóry. ⁶

Przy długotrwałym leczeniu metotreksatem może rozwinąć się niedokrwistość megaloblastyczna, szczególnie u osób w podeszłym wieku. ⁷

Wpływ na wątrobę

Metotreksat wykazuje działanie hepatotoksyczne, dlatego podczas terapii nie należy jednocześnie stosować innych leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. Pacjenci powinni też bezwzględnie powstrzymać się od spożywania alkoholu. ⁸

Lek może wywołać zarówno ostre zapalenie wątroby, jak i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Częstym objawem jest znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które zazwyczaj ma charakter przemijający i bezobjawowy. ⁹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, gdyż metotreksat może powodować uaktywnienie tych zakażeń, co w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu. Uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B może nastąpić również po odstawieniu leku. ¹⁰

Przed wdrożeniem terapii u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczna jest dokładna ocena kliniczna i laboratoryjna istniejącej wcześniej choroby wątroby. Wyniki tych badań pozwalają ocenić, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. ¹¹

Należy zachować ostrożność również w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. ¹²

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ podczas leczenia metotreksatem odnotowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. ¹³

Wpływ na nerki

Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń leku w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. ¹⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u osób w podeszłym wieku, terapia metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację leku. ¹⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek. ¹⁶

Leczenie metotreksatem może powodować pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem stężenia kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy oraz prowadzić do ostrej niewydolności nerek z skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. ¹⁷

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka czy zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu we krwi i nasilać jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów. ¹⁸

Wpływ na układ nerwowy

Przewlekła leukoencefalopatia obserwowana była u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów przyjmujących metotreksat doustnie. ¹⁹

U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może prowadzić do zgonu i należy ją uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pojawią się lub nasilą się objawy neurologiczne. ²⁰

Wpływ na układ oddechowy

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. ²¹

Powikłania płucne związane ze stosowaniem metotreksatu mogą obejmować:

• wysięk płucny
• zapalenie pęcherzyków płucnych
• zapalenie płuc z objawami takimi jak: kaszel (w tym suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie
• nacieki widoczne w badaniu radiologicznym
• niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej

Te objawy mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różnorodne zmiany, np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładną diagnostykę w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. ²²

Wywołane metotreksatem choroby płuc mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i były obserwowane nawet po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. ²³

U pacjentów leczonych metotreksatem w chorobach reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach odnotowano przypadki krwawienia pęcherzykowego. To zdarzenie może być związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu potwierdzenia rozpoznania. ²⁴

Wpływ na skórę i tkankę podskórną

Jednorazowe lub wielokrotne podanie metotreksatu może wywołać ciężkie, czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). ²⁵

Napromienianie światłem UV podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu może nasilać zmiany łuszczycowe. Możliwy jest też nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). ²⁶

Wpływ na układ odpornościowy

W trakcie leczenia metotreksatem mogą występować zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. ²⁷

Metotreksat może wpływać na wyniki badań immunologicznych z powodu działania na układ odpornościowy. Może również osłabiać odpowiedź na szczepienia, co może powodować ich nieskuteczność. ²⁸

Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. ²⁹

Nowotwory

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często obserwowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Nowsze badania nie wykazały zwiększonej częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. ³⁰

Suplementacja kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może zwiększać toksyczność metotreksatu. ³¹

Podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu, w tym objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed zastosowaniem preparatów zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B12, szczególnie u pacjentów powyżej 50 roku życia, gdyż kwas foliowy może maskować niedobór tej witaminy. ³²

Wskazania onkologiczne – szczególne informacje

Szczególne ostrzeżenia w chorobach nowotworowych

W leczeniu chorób nowotworowych terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego. ³³

Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu mielotoksycznym oraz radioterapia obejmująca szpik kostny mogą zmniejszyć rezerwę szpikową. Może to zwiększyć wrażliwość szpiku na działanie metotreksatu i nasilić hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W przypadku długotrwałego leczenia metotreksatem może być konieczne wykonywanie badań szpiku. ³⁴

U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu jako skutek zapalenia torebki śledziony wywołanego rozpadem komórek białaczkowych. ³⁵

Jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywoływać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się nowotworami. Można temu zapobiec lub złagodzić to powikłanie poprzez wdrożenie odpowiedniego leczenia podtrzymującego i farmakologicznego. ³⁶

Radioterapia stosowana jednocześnie z metotreksatem może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. ³⁷

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Badania przed rozpoczęciem leczenia

Przed wdrożeniem terapii metotreksatem należy wykonać następujące badania:³⁸

• pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi
• aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)
• stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy
• badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny)
• serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C)
• wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne)
• zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej

W przypadku podejrzenia choroby płuc (np. śródmiąższowego zapalenia płuc) lub gdy dostępne są odpowiednie wyniki wcześniejszych badań, wskazane może być również badanie czynności płuc. ³⁹

Monitorowanie w trakcie leczenia

Kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest konieczne i powinno być przeprowadzane regularnie, w zależności od stosowanej dawki lub protokołu leczenia. Ma to szczególne znaczenie w trakcie i po zakończeniu terapii dużymi dawkami leku. Takie postępowanie może znacząco zmniejszyć toksyczność i śmiertelność związaną z leczeniem. ⁴⁰

Szczególnej, ścisłej kontroli wymagają następujące grupy pacjentów ze względu na ryzyko zwiększonego stężenia leku lub opóźnionego zmniejszania się stężenia:⁴¹

• pacjenci z wysiękiem opłucnowym
• pacjenci z wodobrzuszem
• pacjenci z niedrożnością przewodu pokarmowego
• pacjenci po wcześniejszej terapii cisplatyną
• pacjenci odwodnieni
• pacjenci ze zmniejszonym pH moczu
• pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ważne jest wczesne zidentyfikowanie pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogłoby się zwiększyć w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia, gdyż w przeciwnym razie toksyczne działanie leku może być nieodwracalne. ⁴²

Podczas leczenia metotreksatem należy regularnie kontrolować morfologię krwi (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu), włącznie z liczbą płytek krwi i leukocytów. ⁴³

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z dużymi dawkami metotreksatu, liczba leukocytów powinna być powyżej 1000-1500/µl, a liczba płytek krwi powyżej 50 000-100 000/µl. ⁴⁴

Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje zwykle między 5. a 13. dniem po dożylnym podaniu metotreksatu, przy czym powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach. ⁴⁵

Warto zauważyć, że leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie występować w dwóch fazach: pierwszej między 4. a 7. dniem oraz drugiej po 12-21 dniach. ⁴⁶

Należy również regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu. ⁴⁷