Działania niepożądane leku Methotrexat-Ebewe

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych metotreksatu mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Należy jednak podkreślić, że ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zastosowaniu małych dawek, dlatego regularne monitorowanie pacjenta w krótkich odstępach czasu jest niezbędne podczas całego okresu leczenia.¹

Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie wykryte. Istnieją jednak ciężkie działania niepożądane, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do nagłego zgonu. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych postępowanie obejmuje redukcję dawki lub przerwanie leczenia metotreksatem oraz wdrożenie odpowiednich środków zaradczych. Ponowne rozpoczęcie terapii metotreksatem powinno odbywać się z zachowaniem szczególnej ostrożności, po dokładnej ocenie konieczności kontynuacji leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu toksyczności.²

Działania toksyczne ograniczające dawkę

Zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz zapalenie błon śluzowych to kluczowe działania toksyczne ograniczające dawkę metotreksatu. Ich nasilenie jest zależne od zastosowanej dawki, sposobu podania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych pojawia się zwykle po 3-7 dniach od podania metotreksatu, natomiast leukopenia i małopłytkowość występują po 4-14 dniach. U pacjentów bez zaburzeń mechanizmów eliminacji leku, objawy te są zazwyczaj odwracalne i ustępują w ciągu 14 dni.³

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (szczególnie w pierwszych 24-48 godzinach po podaniu metotreksatu), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, łysienie, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.⁴

Pierwszym objawem działania toksycznego metotreksatu jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.⁵

Szczegółowa klasyfikacja działań niepożądanych metotreksatu

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Warto zaznaczyć, że przy stosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych te same działania występują rzadziej i z mniejszym nasileniem.⁶

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁷

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

• Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła
• Często: półpasiec
• Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (niektóre mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji
• Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem)
• Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii
• Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C

⁸

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

• Niezbyt często: chłoniak złośliwy
• Częstość nieznana: rak skóry

⁹

Odnotowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.¹⁰

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia
• Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza
• Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna
• Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne

¹¹

Zaburzenia układu immunologicznego

• Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego
• Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia

¹²

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

• Niezbyt często: cukrzyca

¹³

Zaburzenia psychiczne

• Niezbyt często: depresja
• Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych

¹⁴

Zaburzenia układu nerwowego

• Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
• Często: senność
• Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie
• Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy (w tym dyzartria i afazja), leukoencefalopatia
• Bardzo rzadko: miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica
• Częstość nieznana: napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia

¹⁵

Zaburzenia oka

• Często: zapalenie spojówek
• Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki
• Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku
• Częstość nieznana: retinopatia

¹⁶

Zaburzenia serca

• Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy

¹⁷

Zaburzenia naczyniowe

• Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych
• Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich)

¹⁸

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

• Bardzo często: kaszel
• Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem). Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc.
• Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny
• Rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna
• Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc
• Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach)

¹⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

• Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu)
• Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki
• Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce
• Bardzo rzadko: krwawe wymioty
• Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy

²⁰

Należy pamiętać, że jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.²¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny
• Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy
• Rzadko: ostre zapalenie wątroby
• Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby

²²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Bardzo często: łysienie
• Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry
• Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych
• Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej
• Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica
• Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry)

²³

Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).²⁴

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

• Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza
• Rzadko: złamania z przeciążenia
• Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych)

²⁵

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny
• Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz
• Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia
• Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz

²⁶

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

• Niezbyt często: wady wrodzone u płodu
• Rzadko: poronienie
• Bardzo rzadko: śmierć płodu

²⁷

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

• Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy
• Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania
• Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia

²⁸

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie
• Niezbyt często: gorączka
• Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk

²⁹

Szczególne uwagi dotyczące działań niepożądanych

Choroba płuc wywołana przez metotreksat

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana metotreksatem może być szczególnie ciężkim działaniem niepożądanym, występującym nagle i niezależnie od czasu terapii. Ta jednostka chorobowa nie zawsze jest w pełni odwracalna. W przypadku wystąpienia objawów płucnych, zwłaszcza suchego kaszlu, bez odkrztuszania, konieczne może być przerwanie leczenia oraz przeprowadzenie dodatkowych badań diagnostycznych.³⁰

Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności

Badania wykazały, że metotreksat powoduje uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, jednak działanie to jest przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na zwiększone ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (przede wszystkim nieziarniczych chłoniaków złośliwych) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak brak wystarczających dowodów do sformułowania ostatecznych wniosków.³¹

Stwierdzono, że zarówno w trakcie leczenia, jak i przez krótki czas po jego zakończeniu, metotreksat może powodować u ludzi zaburzenia płodności, objawiające się oligospermią, zaburzeniami miesiączkowania oraz brakiem miesiączki. Dodatkowo metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, może prowadzić do poronień i występowania wad wrodzonych u płodów. Z tego powodu pacjentów w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.³²

Tabela działań niepożądanych metotreksatu

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę metotreksatu lub przerwać leczenie, a także wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne. Wznowienie leczenia metotreksatem powinno odbywać się wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności, po dokładnej ocenie konieczności dalszego stosowania leku oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.³³

Istotne jest zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. Podejrzewane działania niepożądane powinny być zgłaszane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁴