Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania farmakokinetyczne wykazały, że równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny i metforminy pacjentom z cukrzycą typu 2 nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę żadnej z tych substancji. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu leczniczego Metformax SR Combi z innymi produktami leczniczymi, a poniższe dane pochodzą z badań dla poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy.¹

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia produktem Metformax SR Combi jest przeciwwskazane. Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Alkohol może nasilać działanie metforminy na metabolizm mleczanów, co w połączeniu z zaburzeniami funkcji wątroby może doprowadzić do rozwoju potencjalnie zagrażającej życiu kwasicy mleczanowej.²

Ze względu na powyższe ryzyko, pacjenci leczeni produktem Metformax SR Combi powinni być poinformowani o konieczności całkowitej abstynencji od alkoholu podczas terapii. Należy szczególnie podkreślić, że nawet jednorazowe spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych metforminy.

Interakcje wymagające przerwania leczenia

Środki kontrastowe zawierające jod stosowane podczas badań obrazowych wchodzą w istotne interakcje z metforminą. Stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego z użyciem jodowych środków kontrastowych. Nie wolno wznawiać stosowania leku przez co najmniej 48 godzin po badaniu. Wznowienie podawania produktu leczniczego Metformax SR Combi jest możliwe wyłącznie po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.³

Interakcje wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Istnieje szereg produktów leczniczych, które mogą wpływać na czynność nerek, zwiększając tym samym ryzyko kwasicy mleczanowej podczas jednoczesnego stosowania z produktem Metformax SR Combi. Należą do nich:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2) – mogą upośledzać funkcję nerek, szczególnie u osób z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą wpływać na przepływ krwi przez nerki
• Antagoniści receptora angiotensyny II – podobnie jak inhibitory ACE, mogą zmieniać hemodynamikę nerkową
• Leki moczopędne, szczególnie pętlowe – mogą wpływać na filtrację kłębuszkową i zwiększać ryzyko odwodnienia

Podczas rozpoczynania stosowania lub stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.⁴

Interakcje z transporterami nerkowymi

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki wpływające na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które biorą udział w wydalaniu metforminy. Do tej grupy należą inhibitory:

• Transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE)

Jednoczesne stosowanie leków takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć: ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz ewentualne zmiany w leczeniu cukrzycy.⁵

Interakcje wpływające na kontrolę glikemii

Niektóre produkty lecznicze mogą wpływać na kontrolę glikemii poprzez swoje wewnętrzne działanie hiperglikemiczne. Do grupy tej należą:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) – zwiększają glukoneogenezę i zmniejszają wrażliwość tkanek na insulinę
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – stymulują glikogenolizę i glukoneogenezę
• Diuretyki – mogą wywoływać hiperglikemię poprzez różne mechanizmy

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, należy poinformować pacjentów o konieczności częstszego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę produktu Metformax SR Combi w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.⁶

Z kolei inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków również może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia i podczas jego odstawiania.⁷

Interakcje specyficzne dla sytagliptyny

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Dane z badań in vitro oraz badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi jest stosunkowo niewielkie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm ma niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Natomiast w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny.⁸

Z tego powodu silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą wpływać na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.⁹

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały również, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie.¹⁰

Cyklosporyna: W badaniu klinicznym oceniającym wpływ cyklosporyny (silnego inhibitora glikoproteiny p) na farmakokinetykę sytagliptyny wykazano, że jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Zmiany te nie zostały uznane za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹¹

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna: Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W badaniach klinicznych, po 10 dniach jednoczesnego stosowania digoksyny w dawce 0,25 mg i sytagliptyny w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Chociaż nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, pacjenci z ryzykiem zatrucia digoksyną powinni być monitorowani podczas jednoczesnego stosowania z sytagliptyną.¹²

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Tabela interakcji produktu Metformax SR Combi