Właściwości farmakodynamiczne
Metformax SR Combi 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformax SR Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Preparat zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: chlorowodorek sytagliptyny, który jest inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz chlorowodorek metforminy, należący do leków z grupy biguanidów.¹

Sytagliptyna – mechanizm działania

Chlorowodorek sytagliptyny jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami wzmacniającymi działanie inkretyn. Sytagliptyna, poprzez hamowanie enzymu DPP-4, zwiększa stężenia dwóch znanych aktywnych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do redukcji wytwarzania glukozy w wątrobie. Natomiast przy niskim stężeniu glukozy we krwi, nie obserwuje się wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Należy podkreślić, że sytagliptyna ma odmienną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne w porównaniu do analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ (aktywowanych przez proliferatory peroksysomów), inhibitorów alfa-glukozydazy czy analogów amyliny.⁴

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej formy GLP-1, a sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej formy, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie obu tych substancji wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej formy GIP, czego nie obserwowano w przypadku metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólnie, sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną istotnie obniżała stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku, tym samym poprawiając kontrolę glikemii. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo obserwowano już po 3 tygodniach leczenia, co stanowiło pierwszy punkt czasowy pomiaru tego parametru.⁶

Częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do obserwowanej u pacjentów przyjmujących placebo. Podczas terapii sytagliptyną nie odnotowano przyrostu masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowych. Zaobserwowano również poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania kliniczne terapii skojarzonej

Badania sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z grupą placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych była podobna u pacjentów leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo. Również częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych w obu grupach była zbliżona.⁸

Również w 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo, dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych samą metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych wyłącznie sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.⁹

Badanie sytagliptyny z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰

Badanie sytagliptyny z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była porównywalna w obu grupach.¹¹

Badanie sytagliptyny z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę. Natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę.¹²

W tym badaniu 73% pacjentów przyjmowało metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹³