Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Metformax SR Combi, zawierający połączenie sytagliptyny i metforminy, nie był przedmiotem kompleksowych badań na zwierzętach. Szczegółowa ocena bezpieczeństwa opiera się zarówno na badaniach terapii skojarzonej, jak i na oddzielnych badaniach poszczególnych substancji czynnych, które dostarczają istotnych danych przedklinicznych¹.

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy

W 16-tygodniowych badaniach na psach, które otrzymywały metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie wykazano dodatkowego działania toksycznego przy stosowaniu terapii skojarzonej. Poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działania) określono dla sytagliptyny na poziomie około 6-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi, natomiast dla metforminy na poziomie około 2,5-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi².

Sytagliptyna – badania toksyczności

Toksyczność narządowa sytagliptyny została zbadana w szeregu modeli zwierzęcych. U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u ludzi. Nie stwierdzono żadnych efektów toksycznych przy narażeniu 19-krotnie większym niż u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa³.

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. W 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono jednak wpływu na zęby przy 58-krotnym narażeniu. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka pozostaje nieustalone⁴.

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Ponadto, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim. Nie zaobserwowano żadnych efektów toksycznych przy narażeniu 6-krotnie większym niż ekspozycja kliniczna⁵.

Sytagliptyna – genotoksyczność i kancerogenność

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. Ocena działania rakotwórczego przeprowadzona na myszach nie wykazała efektu kancerogennego⁶.

U szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom braku efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla człowieka⁷.

Sytagliptyna – toksyczność reprodukcyjna

Sytagliptyna nie wykazała niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu przed i podczas okresu kojarzenia⁸. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów również nie stwierdzono działań niepożądanych⁹.

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów przy ekspozycji przekraczającej 29-krotnie narażenie u ludzi. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi. Szeroki margines bezpieczeństwa sugeruje, że obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi¹⁰.

Istotnym odkryciem jest również to, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do osocza wynosi 4:1¹¹.

Metformina – bezpieczeństwo przedkliniczne

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka¹².