Właściwości farmakokinetyczne produktu Metformax SR Combi

Produkt Metformax SR Combi, zawierający sytagliptyny chlorowodorek i metforminy chlorowodorek w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. W badaniu biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie tabletek złożonego produktu leczniczego Metformax SR Combi jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny fosforanu i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym w dawce 100 mg osobom zdrowym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin po przyjęciu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Zwiększenie osoczowego AUC sytagliptyny jest proporcjonalne do stosowanej dawki leku, natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono takiej zależności – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności do dawki, zaś wzrost C24h mniejszy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu sytagliptyny w dawce 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – tylko 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami osoczowymi.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny, która jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem (około 79%). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co potwierdzono w badaniach in vitro.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, całość podanej dawki radioaktywnej była eliminowana z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje jedynie minimalną tendencję do kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało jednoznacznie określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Istotne jest jednak, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka sytagliptyny w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest ogólnie podobna.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu otwartym z użyciem dawki jednorazowej oceniano farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu odpowiednio o około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększenie to nie jest uważane za klinicznie istotne, dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 2-krotnie i około 4-krotnie. Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki jest usuwane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów w skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugha). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. W tej populacji pediatrycznej wartość AUC sytagliptyny w osoczu po podaniu dawki 100 mg, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa w porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną na podstawie płaskiej zależności PK/PD pomiędzy dawkami 50 mg i 100 mg. Brak danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie uznaje się tej różnicy za klinicznie istotną w porównaniu z dorosłymi pacjentami na podstawie płaskiej zależności PK/PD pomiędzy dawkami 50 mg i 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne grupy pacjentów

Parametry takie jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie wymagają dostosowania dawki sytagliptyny. Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Wchłanianie metforminy po doustnym przyjęciu tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest znacznie opóźnione w porównaniu z tabletką o natychmiastowym uwalnianiu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla formy o przedłużonym uwalnianiu wynosi około 7 godzin, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Tmax jest osiągany już po około 2,5 godziny.¹⁷

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, wartości Cmax i AUC metforminy nie wzrastają proporcjonalnie do podawanej dawki. Wartość AUC po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.¹⁸

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do obserwowanej dla metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁹

Podanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo skutkuje zmniejszeniem AUC o 30%, bez wpływu na wartości Cmax i Tmax. Z kolei średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu nie zmienia się istotnie w zależności od składu spożywanego posiłku.²⁰

Przy wielokrotnym podawaniu metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 2000 mg nie obserwuje się kumulacji leku.²¹

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1000 mg metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 1170 ng/ml i jest osiągane przy medianie czasu 6,75 godziny (w zakresie od 4 do 12 godzin).²²

Warto zaznaczyć, że podanie tabletki 1000 mg o przedłużonym uwalnianiu po posiłku zwiększa AUC o 62%, wydłuża Tmax o około 2 godziny, natomiast nie wpływa znacząco na wartość Cmax.²³

Dystrybucja metforminy

Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika natomiast do erytrocytów, gdzie osiąga maksymalne stężenie mniejsze niż w osoczu i występujące w podobnym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 litrów.²⁴

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²⁵

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej eliminację w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i w konsekwencji zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>26}