Właściwości farmakokinetyczne
Meropenem AptaPharma 2000 mg

Właściwości farmakokinetyczne meropenemu

Meropenem jest antybiotykiem karbapenemowym, charakteryzującym się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem różnic wynikających z dawkowania oraz stanu klinicznego pacjentów.¹

Parametry farmakokinetyczne podstawowe

U osób zdrowych meropenem charakteryzuje się stosunkowo krótkim okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny. Objętość dystrybucji wynosi średnio około 0,25 L/kg (11-27 L), co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Klirens całkowity leku jest zależny od dawki i wynosi 287 mL/min dla dawki 250 mg, zmniejszając się do 205 mL/min dla dawki 2 g.²

Stężenia maksymalne (Cmax) meropenemu w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki i zależą od czasu infuzji. Po podaniu w 30-minutowej infuzji dawek 500 mg, 1000 mg i 2000 mg średnie wartości Cmax wynoszą odpowiednio około 23, 49 i 115 μg/mL. Odpowiadające im wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) wynoszą 39,3; 62,3 i 153 μg·h/mL.³

Skrócenie czasu infuzji do 5 minut prowadzi do znacznie wyższych stężeń maksymalnych – wartości Cmax wynoszą wówczas 52 μg/mL dla dawki 500 mg i 112 μg/mL dla dawki 1000 mg.⁴

Przy podawaniu dawek wielokrotnych co 8 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie obserwuje się kumulacji meropenemu, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii.⁵

Dystrybucja meropenemu

Meropenem w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio w około 2%, niezależnie od stężenia leku. Ta cecha pozwala na utrzymanie wysokiego stężenia aktywnej, niezwiązanej frakcji antybiotyku.⁶

Po szybkim podaniu (w ciągu 5 minut lub krócej), farmakokinetyka meropenemu ma charakter dwuwykładniczy, jednak staje się to mniej wyraźne przy dłuższym czasie infuzji (30 minut).⁷

Meropenem charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją tkankową. Lek dobrze przenika do wielu płynów i tkanek organizmu, w tym do:⁸

• płuc i wydzieliny oskrzelowej
• żółci
• płynu mózgowo-rdzeniowego
• tkanek żeńskich narządów rozrodczych
• skóry i powięzi
• mięśni
• wysięku do jamy otrzewnej

U pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu zakażeń w obrębie jamy brzusznej, którym podawano 1000 mg meropenemu co 8 godzin, stężenia maksymalne (Cmax) i okres półtrwania są porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Charakterystyczną cechą jest jednak większa objętość dystrybucji wynosząca 27 L, co może wiązać się ze stanem klinicznym pacjentów.⁹

Metabolizm meropenemu

Meropenem podlega hydrolizie pierścienia beta-laktamowego, co prowadzi do powstania mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. W porównaniu do imipenemu, meropenem wykazuje mniejszą wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I), dlatego nie wymaga jednoczesnego stosowania inhibitora tego enzymu (jak cylastatyna w przypadku imipenemu).¹⁰

Eliminacja meropenemu

Meropenem jest eliminowany głównie przez nerki. Około 70% podanej dawki (w zakresie 50-75%) jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 12 godzin od podania. Około 28% dawki jest wykrywane w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Jedynie niewielka ilość leku (około 2% dawki) jest wydalana z kałem.¹¹

Mechanizm wydalania nerkowego meropenemu obejmuje zarówno filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie w kanalikach nerkowych, co potwierdza zmierzony klirens nerkowy oraz badania z użyciem probenecydu.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę

Niewydolność nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę meropenemu, powodując zwiększenie ekspozycji na lek (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania. Obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:<sup data-drug="Meropenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku niewydolności nerek zwiększa się dla meropenemu AUC stężenia w osoczu i wydłuża się okres półtrwania. Odnotowano, że AUC zwiększało się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 mL/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 mL/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 mL/min).”>13

• w umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 33-74 mL/min) – 2,4-krotne zwiększenie AUC
• w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 4-23 mL/min) – 5-krotne zwiększenie AUC
• u pacjentów poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <2 mL/min) – 10-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 mL/min)

W niewydolności nerek zwiększa się również stężenie mikrobiologicznie nieaktywnych metabolitów meropenemu z otwartym pierścieniem beta-laktamowym.¹⁴

Ze względu na istotne zmiany farmakokinetyki, u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania meropenemu.¹⁵

Meropenem jest efektywnie usuwany podczas hemodializy, a klirens hemodializacyjny jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem, co należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania u takich pacjentów.¹⁶

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę

Badania przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały, że choroba wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych. Wynika to z faktu, że meropenem jest głównie eliminowany przez nerki, a nie przez wątrobę.¹⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dorośli pacjenci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dorosłych pacjentów z infekcjami nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych o równoważnej czynności nerek.¹⁸

Model populacyjny opracowany na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc wykazał, że objętość głównego kompartmentu zależy od masy ciała pacjenta, a klirens jest funkcją klirensu kreatyniny oraz wieku.¹⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka meropenemu u dzieci i młodzieży wykazuje pewne odmienności w porównaniu do pacjentów dorosłych. Badania przeprowadzone u niemowląt i dzieci z zakażeniami po podaniu dawek 10, 20 i 40 mg/kg masy ciała wykazały:<sup data-drug="Meropenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badanie farmakokinetyki u niemowląt i dzieci z zakażeniem, po dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. wykazało wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg. Porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania, podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (20

• Wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg
• Okresy półtrwania podobne do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem najmłodszych niemowląt poniżej 6 miesięcy życia, u których okres półtrwania jest dłuższy i wynosi 1,6 godziny

Średnie wartości klirensu meropenemu u dzieci i młodzieży zależą od wieku i wynoszą:²¹

Około 60% dawki meropenemu jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych 12 godzin w postaci niezmienionej, a kolejne 12% w postaci metabolitu.²²

U dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20% stężenia w osoczu, jednak obserwuje się znaczącą zmienność osobniczą w tym zakresie.²³

Noworodki

Farmakokinetyka meropenemu u noworodków wykazuje pewne specyficzne cechy. Badania u noworodków wymagających leczenia przeciwzakażeniowego wykazały:²⁴

• Większy klirens u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym
• Średni biologiczny okres półtrwania wynoszący 2,9 godziny, co jest wartością dłuższą niż u dorosłych

Symulacja Monte Carlo oparta na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że schemat dawkowania 20 mg/kg masy ciała co 8 godzin pozwala osiągnąć czas utrzymywania stężenia powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla Pseudomonas aeruginosa przez 60% odstępu między dawkami u 95% wcześniaków i 91% noworodków urodzonych w terminie.^{MIC dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych w terminie.”>25}

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) farmakokinetyka meropenemu ulega pewnym zmianom, które charakteryzują się:²⁶

• Zmniejszeniem klirensu osoczowego, co koreluje z zależnym od wieku zmniejszeniem klirensu kreatyniny
• Mniej wyraźnym obniżeniem klirensu pozanerkowego

Mimo tych zmian, u pacjentów w podeszłym wieku bez istotnych zaburzeń czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Dostosowanie dawki jest wymagane jedynie w przypadkach umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek.²⁷