Właściwości farmakodynamiczne
Meropenem AptaPharma 2000 mg

Właściwości farmakodynamiczne meropenemu

Meropenem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy karbapenemów (kod ATC: J01DH02). Jest to antybiotyk o szerokim spektrum działania, stosowany w leczeniu różnorodnych zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Meropenem wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Efekt ten osiągany jest poprzez wiązanie się antybiotyku z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein), które są kluczowymi enzymami odpowiedzialnymi za syntezę ściany komórkowej bakterii.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, jest najsilniej skorelowana z czasem, przez który stężenie antybiotyku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu (parametr T>MIC). W modelach przedklinicznych wykazano, że meropenem działa najskuteczniej, gdy jego stężenie przekraczające MIC dla mikroorganizmu wywołującego zakażenie utrzymuje się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Należy zaznaczyć, że cel ten nie został w pełni osiągnięty w modelach klinicznych.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może rozwijać się poprzez różne mechanizmy:⁴

• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej u bakterii Gram-ujemnych – najczęściej związana ze zmniejszonym wytwarzaniem białek porynowych
• Zmniejszone powinowactwo docelowych białek wiążących penicyliny (PBP)
• Zwiększona ekspresja składowych pompy „efflux” odpowiedzialnej za usuwanie antybiotyków z komórki bakteryjnej
• Wytwarzanie beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów

W Unii Europejskiej obserwuje się lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi istotny problem kliniczny.⁵

Istotne jest, że nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania pomiędzy meropenemem a antybiotykami z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy czy tetracykliny. Jednakże bakterie mogą rozwinąć oporność na wiele grup antybiotyków jednocześnie, jeśli w mechanizmie jej powstawania uczestniczy zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej lub aktywacja systemów pomp „efflux”.⁶

Wartości graniczne MIC

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustaliła kliniczne wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla meropenemu, które służą do klasyfikacji drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne na ten antybiotyk.⁷

Wartości graniczne MIC dla meropenemu przedstawione powyżej opierają się na wersji 11.0 zaleceń EUCAST z dnia 2021-01-01.⁸

Istnieją szczególne uwagi dotyczące interpretacji wrażliwości niektórych drobnoustrojów na meropenem:

• O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na benzylopenicylinę.⁹
• Wrażliwość gronkowców na karbapenemy określa się na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę.¹⁰
• Izolaty niewrażliwe są rzadkie lub jeszcze takich nie zgłaszano; w przypadku ich wystąpienia konieczne jest potwierdzenie identyfikacji i wyniku badania antybiotykowrażliwości, a izolat powinien zostać wysłany do laboratorium referencyjnego.¹¹
• Dla poważnych zakażeń układowych wywołanych przez N. meningitidis (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z posocznicą lub bez) określono specjalne wartości graniczne meropenemu, które można zastosować również w przypadku innych poważnych infekcji.¹²

Spektrum przeciwbakteryjne

Rozpowszechnienie nabytej oporności na meropenem może różnić się geograficznie i zmieniać w czasie dla poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Dlatego przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych należy uwzględniać lokalne dane dotyczące oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach wątpliwych, gdy lokalne występowanie oporności może podważać skuteczność meropenemu w leczeniu określonych zakażeń, zaleca się konsultację z ekspertem.¹³

Na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych opracowano listę patogenów, wobec których meropenem wykazuje aktywność przeciwbakteryjną:¹⁴

Patogeny zazwyczaj wrażliwe na meropenem

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie:¹⁵

• Enterococcus faecalis – należy do paciorkowców kałowych, często wywołujących zakażenia szpitalne
• Staphylococcus aureus (metycylino wrażliwe) – główny czynnik etiologiczny zakażeń skóry i tkanek miękkich
• Staphylococcus species (metycylino wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis – istotne patogeny zakażeń związanych z obecnością biomateriałów
• Streptococcus agalactiae (grupa B) – ważny patogen w zakażeniach okołoporodowych
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) – często związane z tworzeniem ropni
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes (grupa A) – wywołuje różnorodne zakażenia, w tym anginy, szkarlatynę i zakażenia inwazyjne

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne:¹⁶

• Citrobacter freundii – bakteria z rodziny Enterobacterales, przyczyna zakażeń układu moczowego i szpitalnych zakażeń
• Citrobacter koseri – szczególnie istotna w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego u noworodków
• Enterobacter aerogenes – patogen oportunistyczny związany z zakażeniami szpitalnymi
• Enterobacter cloacae – powoduje różnorodne zakażenia, w tym zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego i posocznicę
• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego i jeden z głównych patogenów zakażeń wewnątrzbrzusznych
• Haemophilus influenzae – istotna rola w zakażeniach dróg oddechowych i zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych
• Klebsiella oxytoca i Klebsiella pneumoniae – czynniki etiologiczne zapalenia płuc, zakażeń układu moczowego i posocznicy
• Morganella morganii – patogen oportunistyczny, powodujący zakażenia układu moczowego i ran
• Neisseria meningitidis – główna przyczyna bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Proteus mirabilis i Proteus vulgaris – powodują zakażenia układu moczowego, szczególnie związane z obecnością kamieni
• Serratia marcescens – patogen zakażeń szpitalnych, w tym zapalenia płuc i zakażeń związanych z cewnikami

Drobnoustroje beztlenowe Gram-dodatnie:¹⁷

• Clostridium perfringens – powoduje zgorzel gazową i różne formy martwiczego zakażenia tkanek miękkich
• Peptoniphilus asaccharoliticus – składnik flory mikrobiologicznej zakażeń mieszanych
• Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus) – beztlenowe paciorkowce często występujące w zakażeniach mieszanych

Drobnoustroje beztlenowe Gram-ujemne:¹⁸

• Bacteroides caccae – występuje w zakażeniach wewnątrzbrzusznych
• Grupa Bacteroides fragilis – kluczowe patogeny beztlenowe w zakażeniach wewnątrzbrzusznych i miednicy mniejszej
• Prevotella bivia i Prevotella disiens – istotne w zakażeniach miednicy mniejszej u kobiet

Patogeny, wśród których problemem może być oporność nabyta

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie:¹⁹

• Enterococcus faecium – naturalnie mniej wrażliwy na karbapenemy niż E. faecalis, z rosnącą opornością

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne:²⁰

• Acinetobacter spp. – patogeny szpitalne z rosnącą opornością na wiele antybiotyków, w tym karbapenemy
• Burkholderia cepacia – naturalnie oporna na wiele antybiotyków, problem szczególnie u pacjentów z mukowiscydozą
• Pseudomonas aeruginosa – kluczowy patogen szpitalny, z częstą opornością wielolekową

Patogeny naturalnie oporne na meropenem

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne:²¹

• Stenotrophomonas maltophilia – wykazuje naturalną oporność na karbapenemy z powodu wytwarzania swoistych metalo-beta-laktamaz
• Legionella spp. – wewnątrzkomórkowe patogeny wywołujące zapalenia płuc, wymagające specyficznego leczenia

Inne drobnoustroje:²²

• Chlamydiophila pneumoniae – wewnątrzkomórkowy patogen dróg oddechowych
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy
• Coxiella burnetti – wywołuje gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – powoduje atypowe zapalenie płuc

Należy zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) są również oporne na meropenem, co jest istotną informacją przy empirycznym doborze antybiotykoterapii.²³

Zastosowanie w nosacizna i melioidoza

Stosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny (zakażenia Burkholderia mallei) i melioidozy (zakażenia Burkholderia pseudomallei) opiera się na danych dotyczących wrażliwości tych drobnoustrojów w badaniach in vitro oraz na ograniczonych danych klinicznych. Lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i/lub międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia tych rzadkich, ale poważnych chorób zakaźnych.²⁴