Wprowadzenie do farmakodynamiki memantyny

Memantyna, będąca składnikiem aktywnym produktu leczniczego Memantin NeuroPharma (10 mg/ml roztwór doustny), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki psychoanaleptyczne, a dokładniej inne leki przeciwko otępieniu (kod ATC: N06DX01). Mechanizm działania tego związku jest ściśle związany z patofizjologią choroby Alzheimera i innymi formami otępienia neurodegeneracyjnego.¹

Molekularny mechanizm działania

Istnieje coraz więcej dowodów naukowych potwierdzających, że w patogenezie otępienia neurodegeneracyjnego kluczową rolę odgrywają zaburzenia w neuroprzekaźnictwie glutaminergicznym. Szczególne znaczenie przypisuje się nieprawidłowościom w funkcjonowaniu receptorów NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), które przyczyniają się zarówno do manifestacji objawów klinicznych, jak i do progresji choroby.²

Memantyna wykazuje zależne od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywne działanie antagonistyczne wobec receptorów NMDA. Ta właściwość farmakodynamiczna pozwala na modulację efektów patologicznie podwyższonych stężeń glutaminianu, które w warunkach chorobowych mogą prowadzić do dysfunkcji neuronalnej i w konsekwencji do śmierci komórek nerwowych.³

Skuteczność kliniczna memantyny

Badania w otępieniu umiarkowanym do ciężkiego

Efektywność terapeutyczna memantyny została potwierdzona w kluczowym badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 252 pacjentów ambulatoryjnych z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita początkowa punktacja w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) wynosiła 3-14 punktów). W ramach monoterapii, w 6-miesięcznej obserwacji, memantyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w zakresie:

• Oceny funkcjonowania pacjenta na podstawie wywiadu z pacjentem i opiekunem (CIBIC-plus, p=0,025) – skala ta pozwala na całościową ocenę stanu klinicznego przez lekarza
• Wykonywania czynności życia codziennego (ADCS-ADLsev, p=0,003) – ocena stopnia samodzielności pacjenta
• Funkcji poznawczych mierzonych testem SIB (Severe Impairment Battery, p=0,002) – narzędzie dedykowane do oceny funkcji poznawczych w zaawansowanym otępieniu

Wyniki te wskazują na wielowymiarowy korzystny efekt terapeutyczny memantyny u pacjentów z zaawansowaną postacią choroby Alzheimera.⁴

Badania w otępieniu łagodnym do umiarkowanego

Skuteczność memantyny w łagodniejszych stadiach choroby Alzheimera oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 403 pacjentów (punktacja w skali MMSE na początku badania: 10-22 punktów). U pacjentów otrzymujących memantynę w ramach monoterapii zaobserwowano statystycznie znamienną przewagę nad placebo w 24 tygodniu leczenia, mierzoną metodą LOCF (Last Observation Carried Forward) w dwóch pierwszorzędowych punktach końcowych:

• ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych; p=0,003) – specjalistyczna skala oceniająca różne aspekty funkcji poznawczych
• CIBIC-plus (p=0,004) – kompleksowa ocena ogólnego funkcjonowania pacjenta

Wyniki te potwierdzają skuteczność memantyny również we wcześniejszych stadiach otępienia.⁵

Należy jednak odnotować, że w innym badaniu monoterapeutycznym dotyczącym pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (MMSE 11-23 punktów), w którym zrandomizowano 470 uczestników, nie osiągnięto statystycznie istotnego znaczenia w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności przy prospektywnie definiowanej początkowej analizie w 24 tygodniu badania.⁶

Metaanaliza badań klinicznych

Szczególnie istotnym potwierdzeniem skuteczności memantyny są wyniki metaanalizy obejmującej dane z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy. Analizą objęto pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE <20 punktów), stosujących memantynę zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym ze stałą dawką inhibitora acetylocholinoesterazy.

Metaanaliza wykazała statystycznie znamienną przewagę memantyny nad placebo w trzech kluczowych domenach:

• Funkcje poznawcze – obejmujące pamięć, uwagę, zdolność rozumowania i inne procesy myślowe
• Ogólna ocena kliniczna – całościowa ocena stanu pacjenta dokonywana przez lekarza
• Codzienne funkcjonowanie – zdolność do wykonywania podstawowych czynności życiowych

Istotnym wskaźnikiem skuteczności terapeutycznej było również zapobieganie pogorszeniu stanu pacjentów. Analiza wykazała, że wśród osób przyjmujących placebo dwukrotnie częściej (21%) dochodziło do pogorszenia we wszystkich trzech domenach jednocześnie w porównaniu z pacjentami leczonymi memantyną (11%), co stanowi różnicę wysoce istotną statystycznie (p<0,0001).<sup data-drug="Memantin NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania < 20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z memantyną w mono terapii jak również w politerapii ze stałą dawką inhibitora acetylocholinoesterazy) wykazała statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Wyniki analizy pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazały statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% versus 11%, p7

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Memantyna chlorowodorek, składnik aktywny produktu Memantin NeuroPharma (10 mg/ml roztwór doustny), wykazuje wielokierunkowe działanie farmakodynamiczne w oparciu o mechanizm zależnego od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywnego antagonizmu receptorów NMDA. Poprzez modulację nadmiernej aktywności układu glutaminergicznego, memantyna przeciwdziała procesom neurodegeneracyjnym związanym z otępieniem.

Dane kliniczne potwierdzają skuteczność memantyny zarówno w zaawansowanych stadiach choroby Alzheimera (otępienie umiarkowane do ciężkiego), jak i we wcześniejszych fazach schorzenia (otępienie łagodne do umiarkowanego). Efektywność terapeutyczna memantyny obejmuje poprawę lub stabilizację funkcji poznawczych, ogólnego stanu klinicznego oraz zdolności do codziennego funkcjonowania, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych z użyciem standardowych skal oceny.⁸