Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Maxiseptic

Maxiseptic, zawierający 1 mg/ml oktenidyny dichlorowodorku i 20 mg/ml fenoksyetanolu w postaci roztworu na skórę, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały analizę toksyczności ostrej, podprzewlekłej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz tolerancji miejscowej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej produktu leczniczego zawierającego oktenidyny dichlorowodorek i fenoksyetanol ustalono następujące wartości dawek śmiertelnych (LD₅₀):

• Po podaniu doustnym: LD₅₀ wynosi 45-50 ml/kg masy ciała
• Po podaniu dootrzewnowym (i.p.): LD₅₀ wynosi 10-12 ml/kg masy ciała

Warto zaznaczyć, że dootrzewnowe podanie w ilości 0,45 ml/kg masy ciała było tolerowane bez wystąpienia reakcji niepożądanych.²

Dla poszczególnych składników preparatu określono następujące wartości LD₅₀:

• Oktenidyny dichlorowodorek:
  • Po pojedynczej dawce doustnej: LD₅₀ wynosi 800 mg/kg masy ciała (szczury)
  • Po pojedynczej dawce dożylnej (i.v.): LD₅₀ wynosi 10 mg/kg masy ciała
• Fenoksyetanol – charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą:
  • Po podaniu doustnym: LD₅₀ wynosi 1,3 do 3,4 g/kg masy ciała (szczury)
  • Po podaniu na skórę: LD₅₀ wynosi 13 ml/kg masy ciała (szczury) i 5 g/kg masy ciała (króliki)

³

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano zwiększoną śmiertelność po doustnym podaniu oktenidyny dichlorowodorku w następujących dawkach:

• U myszy i psów: ≥ 2 mg/kg masy ciała/dobę
• U szczurów: ≥ 8 mg/kg masy ciała/dobę

Zwiększona śmiertelność była związana z obecnością zmian zapalnych i krwotocznych w płucach, choć przyczyna tych zmian pneumotoksycznych pozostaje niejasna.⁴

Dalsze badania tolerancji oktenidyny dichlorowodorku wykazały:

• Wielokrotne miejscowe podanie na błonę śluzową jamy ustnej u psów przez 4 tygodnie nie powodowało reakcji toksycznych.
• U szczurów i psów po doustnym podawaniu w dawce 650 mg/kg masy ciała/dobę przez 2 do 6 tygodni zaobserwowano wyłącznie rozdęcie jelit w wyniku powstawania gazów, co jest typową reakcją na substancje o działaniu przeciwdrobnoustrojowym.

⁵

W przypadku wielokrotnego nakładania na ranę u ludzi i zwierząt nie zaobserwowano reakcji niepożądanych. Przy stosowaniu zgodnie z przeznaczeniem tylko niewielkie ilości produktu zawierającego oktenidyny dichlorowodorek i fenoksyetanol pozostają na leczonej powierzchni ciała.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego działania oktenidyny dichlorowodorku lub fenoksyetanolu. W badaniu pokolenia szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu oktenidyny dichlorowodorku na reprodukcję u zwierząt.⁷

Fenoksyetanol stosowany w zalecanych ilościach można uznać za nieszkodliwy. W badaniu dotyczącym teratogenności u królików nie zaobserwowano reakcji niepożądanych u matek ani płodów po stosowaniu na skórę w dawce 300 mg/kg masy ciała/dobę przez okres dłuższy niż 13 dni.⁸

Rakotwórczość

W dwuletnim badaniu, w którym stosowano oktenidyny dichlorowodorek u szczurów, zaobserwowano zwiększenie liczby nowotworów komórek wyspowych trzustki. Zwiększenie częstości występowania guzów jest związane z nieswoistym działaniem wtórnym oktenidyny dichlorowodorku skierowanym przeciwko drobnoustrojom.⁹

Po zastosowaniu na skórę produktu leczniczego zawierającego oktenidyny dichlorowodorek i fenoksyetanol u myszy przez 18 miesięcy nie zaobserwowano działania rakotwórczego, zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. Ponadto nie stwierdzono objawów zatrucia związanego z potencjalnym wchłanianiem substancji.¹⁰

Mutagenność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał mutagenny składników preparatu Maxiseptic:

• Oktenidyny dichlorowodorek nie wykazał właściwości mutagennych w:
  • Teście Amesa
  • Teście z wykorzystaniem mysich komórek chłoniaka
  • Teście aberracji chromosomowych
  • Teście mikrojądrowym
• Fenoksyetanol nie wykazał właściwości mutagennych w:
  • Teście Amesa
  • Teście mikrojądrowym z wykorzystaniem komórek mysich

Również w teście Amesa dotyczącym całego produktu leczniczego zawierającego obie substancje czynne nie wykazano właściwości mutagennych.¹¹

Tolerancja miejscowa

Ocena tolerancji miejscowej składników preparatu Maxiseptic wykazała:

• Oktenidyna: Test Buehlera nie wykazał dowodów na potencjalne działanie uczulające. Nie wykazano również dowodów na potencjalne działanie fotouczulające.
• Fenoksyetanol: Działał nieznacznie drażniąco na skórę królików. Nie miał działania uczulającego u kawii domowych (świnek morskich) w teście Magnussona i Kligmana.

¹²

Badania na zwierzętach wykazały, że produkt leczniczy Maxiseptic jest dobrze tolerowany po jednorazowym i 14-dniowym stosowaniu na skórę królika, zarówno na nieuszkodzoną, jak i zadrapaną skórę.¹³