Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lynagex XR 82,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lusama (pregabalina)

W warunkach przedklinicznych pregabalina, substancja czynna leku Lusama, została poddana szeregowi badań oceniających jej bezpieczeństwo w modelach zwierzęcych. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń i profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych pregabalina wykazywała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa pregabaliny w tych modelach wskazywał na akceptowalne ryzyko terapeutyczne.²

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu pregabaliny, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), który przejawiał się w postaci:

• zmniejszonej aktywności ruchowej – efekt sedatywny
• nadmiernej aktywności – efekt pobudzający
• ataksji – zaburzenia koordynacji ruchowej

Nasilenie tych objawów było zależne od dawki i czasu ekspozycji na lek.³

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Zjawisko to może mieć związek z długotrwałą ekspozycją na wysokie dawki leku u zwierząt szczególnie podatnych na tego typu zmiany.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału teratogennego pregabaliny u myszy, szczurów ani królików. Oznacza to, że lek nie indukował wad rozwojowych u płodów badanych gatunków zwierząt przy standardowych dawkach.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie wyższych od tych stosowanych terapeutycznie u ludzi. Efekt ten ma zatem prawdopodobnie ograniczone znaczenie kliniczne przy standardowym dawkowaniu leku.⁶

W badaniach oceniających toksyczność prenatalną i pourodzeniową, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji przekraczającej ponad 2-krotnie maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka. Objawy te obejmowały głównie opóźnienia rozwojowe i zmiany funkcjonalne.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. Efekty te były więc obserwowane przy dawkach wielokrotnie wyższych niż stosowane klinicznie.⁸

Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z naturalnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu obserwowane zmiany uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne w warunkach terapeutycznego stosowania leku.⁹

Potencjał genotoksyczny

Seria testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo wykazała, że pregabalina nie ma działania genotoksycznego. Oznacza to, że lek nie wykazuje potencjału do uszkadzania materiału genetycznego komórek, co stanowi istotną informację w kontekście oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dobowej 600 mg.¹¹

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Natomiast przy większych ekspozycjach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Mechanizm powstawania tych guzów u myszy ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Istotne jest, że w obserwacjach krótkoterminowych i ograniczonych obserwacjach długoterminowych u szczurów i ludzi nie stwierdzono zmian w płytkach krwi. Nie ma zatem przekonujących dowodów sugerujących zwiększone ryzyko karcynogenezy u ludzi.¹³

Toksyczność u młodych zwierząt

Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów i szczurów dorosłych nie różniły się jakościowo, jednak stwierdzono, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie pregabaliny.¹⁴

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• nadreaktywność – wzmożona odpowiedź na bodźce
• bruksizm – zgrzytanie zębami
• zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

Objawy te były bardziej nasilone niż u zwierząt dorosłych przy podobnych dawkach.¹⁵

Wpływ na cykl rozrodczy młodych zwierząt obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję stosowaną u ludzi.¹⁶

Szczególnie istotnym odkryciem było osłabienie reakcji na dźwięk u młodych szczurów, które obserwowano 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Zaburzenie to miało jednak charakter przemijający – po 9 tygodniach od ekspozycji działanie to nie było już widoczne, co sugeruje odwracalność tego efektu.¹⁷

Podsumowanie istotności danych przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących pregabaliny wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa substancji czynnej leku Lusama w stosowanych dawkach terapeutycznych. Większość obserwowanych efektów niepożądanych występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach zalecanych. Profil bezpieczeństwa przedklinicznego wspiera bezpieczne stosowanie pregabaliny w praktyce klinicznej przy zachowaniu zalecanego dawkowania.¹⁸