Właściwości farmakokinetyczne
Lynagex XR 82,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny w produkcie Lusama

Produkt leczniczy Lusama zawierający pregabalinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne i schemat dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku w różnych grupach pacjentów i warunkach klinicznych.¹

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki

Preparat Lusama wykazuje farmakokinetykę liniową, cechującą się proporcjonalnym do dawki wzrostem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) w zakresie dawek 82,5-660 mg na dobę. Po wielokrotnym podaniu leku stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 72-96 godzin. Zmienność międzyosobnicza parametrów Cmax i AUC dla pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu jest mniejsza lub równa 25%.²

Przy podawaniu raz na dobę po wieczornym posiłku, preparat o przedłużonym uwalnianiu zapewnia równoważne AUC, natomiast charakteryzuje się niższym Cmax w porównaniu z tradycyjną postacią pregabaliny podawanej dwa razy na dobę w porównywalnej dawce dobowej.³

Parametry farmakokinetyczne w porównaniu z pregabaliną o natychmiastowym uwalnianiu

Uwaga: Przedstawione dane dotyczą pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu 330 mg podawanej raz na dobę i pregabaliny 150 mg podawanej dwa razy na dobę. Wartości stanowią średnią geometryczną (%CV) dla AUCtau,ss, Cmax,ss, oraz medianę (zakres) dla Tmax,ss.⁴

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Pregabalina zawarta w produkcie Lusama wchłania się głównie z jelita cienkiego i bliższej części okrężnicy. Proces wchłaniania przebiega liniowo i jest proporcjonalny do podanej dawki. Należy podkreślić, że przyjmowanie leku na czczo znacząco wpływa na jego biodostępność – wartość AUC jest o około 30-50% mniejsza w porównaniu z podaniem po wieczornym posiłku.⁵

W optymalnych warunkach podania, czyli po wieczornym posiłku o wartości 800-1000 kalorii (zawierającym 50% tłuszczu, 20% białka, 30% węglowodanów), średnie maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po około 8 godzinach od przyjęcia leku.⁶

Dystrybucja

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczurów, małp). Ponadto przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg masy ciała. Istotną właściwością tej substancji jest brak wiązania z białkami osocza, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami.⁷

Metabolizm

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w bardzo ograniczonym stopniu. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi zaledwie 0,9% dawki. Warto również zaznaczyć, że w badaniach przedklinicznych nie obserwowano racemizacji S-enancjomeru pregabaliny do R-enancjomeru.⁸

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirensy – zarówno osoczowy, jak i nerkowy – są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny. Ta zależność ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki.⁹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Liniowość i przewidywalność farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy. Międzyosobnicze różnice w parametrach farmakokinetycznych są niewielkie (poniżej 20%). Co istotne, farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta właściwość eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.<sup data-drug="Lusama" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. W związku z tym u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową zgodnie z zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na stężenie leku w osoczu.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Wyodrębniono cztery grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat oraz od 12 do 16 lat.¹⁴

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin. Wartości Cmax i AUC wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej.¹⁵

Zaobserwowano, że wartość AUC była mniejsza o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynika to z faktu, że klirens skorygowany względem masy ciała był u tych pacjentów o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁶

Średni okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁷

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, zaś masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁸

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Jest to zgodne z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny, typowym dla procesu starzenia. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki leku.²⁰

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie wpływała na farmakokinetykę pregabaliny.²¹

Wykazano, że pregabalina przenika do mleka kobiecego, osiągając średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące około 76% stężenia w osoczu matki. Przeprowadzono oszacowanie dawki przyjmowanej przez dziecko z mlekiem matki, zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 mL/kg masy ciała na dobę. W przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg na dobę, dziecko otrzymałoby około 0,31 mg/kg masy ciała na dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę – 0,62 mg/kg masy ciała na dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²²