Właściwości farmakodynamiczne lowastatyny

Lowastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10A A02. Jest substancją zmniejszającą stężenie cholesterolu w organizmie poprzez hamowanie jego endogennej syntezy. Z punktu widzenia farmakodynamicznego, lowastatyna występuje jako nieaktywny farmakologicznie lakton hydroksykwasu, który po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym ulega szybkiej hydrolizie do formy aktywnej – β-hydroksykwasu.¹

Mechanizm działania

Aktywna forma lowastatyny działa jako kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA. Enzym ten katalizuje kluczowy, początkowy etap biosyntezy cholesterolu – przemianę HMG-CoA do mewalonianu, co określa szybkość całej syntezy. Dzięki selektywnemu punktowi uchwytu działania leku na wczesnym etapie syntezy, podczas terapii lowastatyną nie występuje ryzyko akumulacji potencjalnie toksycznych steroli w organizmie.² HMG-CoA po zahamowaniu przez lowastatynę ulega szybkiemu przekształceniu z powrotem do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w licznych procesach biosyntetycznych zachodzących w organizmie.³

Wpływ na profil lipidowy

Badania kliniczne potwierdziły wielokierunkowy wpływ lowastatyny na profil lipidowy osocza. Lek wykazuje działanie obniżające:⁴

• całkowite stężenie cholesterolu w osoczu
• stężenie cholesterolu we frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości)
• stężenie cholesterolu we frakcji VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości)
• stężenie triglicerydów w osoczu

Jednocześnie lowastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie cholesterolu we frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości), co dodatkowo przyczynia się do poprawy profilu lipidowego pacjenta.⁵

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Efektywność terapeutyczna lowastatyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których interwencja dietetyczna nie przyniosła zadowalających efektów. Lek skutecznie obniżał stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu frakcji LDL u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym:⁶

• heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• innymi postaciami hipercholesterolemii
• hiperlipoproteinemią mieszaną (z dominującym podwyższeniem stężenia cholesterolu)

Dynamika działania lowastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem efektu terapeutycznego – wyraźną poprawę parametrów lipidowych obserwuje się już po 2 tygodniach stosowania. Maksymalny efekt hipolipemizujący osiągany jest po 4-6 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres kontynuowania leczenia. Po odstawieniu leku stężenie cholesterolu całkowitego powraca do wartości wyjściowych sprzed terapii.⁷

Skuteczność u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą

Lowastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną również u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których współistnieje cukrzyca. Efektywność obniżania stężenia lipidów w osoczu jest porównywalna u osób z cukrzycą typu I (insulinozależną) prawidłowo kontrolowaną przez insulinoterapię oraz u pacjentów z cukrzycą typu II (insulinoniezależną). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, lowastatyna nie wpływa na stężenie glukozy we krwi, co potwierdza jej bezpieczeństwo metaboliczne u pacjentów diabetologicznych.⁸

Wpływ na regresję zmian miażdżycowych

Poza działaniem hipolipemizującym, w badaniach klinicznych udokumentowano wpływ lowastatyny na hamowanie progresji i indukcję regresji zmian miażdżycowych. Lek stosowany w monoterapii lub w połączeniu z kolestypolem skutecznie hamował rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych.⁹

W innych badaniach klinicznych stwierdzono istotną regresję zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych u pacjentów leczonych lowastatyną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, co było potwierdzone badaniem ultrasonograficznym. Ponadto w grupie pacjentów przyjmujących lowastatynę odnotowano:¹⁰

• o 64% mniejszą liczbę przypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego w porównaniu do grupy placebo
• zmniejszenie całkowitej liczby zgonów o 88% w porównaniu do grupy kontrolnej

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lowastatyny u dzieci i młodzieży zostały ocenione w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących chłopców i dziewczęta w okresie dojrzewania z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.¹¹

Badanie u chłopców (10-17 lat)

W pierwszym badaniu wzięło udział 132 chłopców w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowe stężenie LDL-C 189-500 mg/dl), których losowo przydzielono do grupy otrzymującej lowastatynę (n = 67) lub placebo (n = 65) przez okres 48 tygodni. Schemat dawkowania lowastatyny przewidywał podawanie leku raz na dobę wieczorem, w dawkach:¹²

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg w dalszym okresie badania

Zastosowanie lowastatyny skutkowało istotnym obniżeniem parametrów lipidowych względem wartości wyjściowych:¹³

• średnie całkowite stężenie cholesterolu obniżyło się o 19,3%
• średnie stężenie LDL-C zmniejszyło się o 24,2%
• średni poziom apolipoproteiny B uległ redukcji o 21%

Badanie u dziewcząt (10-17 lat)

W drugim badaniu uczestniczyły 54 dziewczęta w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowe stężenie LDL-C 160-400 mg/dl), u których od wystąpienia pierwszej miesiączki upłynął co najmniej rok. Pacjentki losowo przydzielono do grupy otrzymującej lowastatynę (n = 35) lub placebo (n = 19) przez 24 tygodnie. Lowastatynę podawano raz na dobę wieczorem według schematu:¹⁴

• 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie
• 40 mg przez kolejne tygodnie badania

Terapia lowastatyną u dziewcząt przyniosła znaczącą poprawę parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych:¹⁵

• średnie całkowite stężenie cholesterolu obniżyło się o 22,4%
• średnie stężenie LDL-C zmniejszyło się o 29,2%
• średni poziom apolipoproteiny B uległ redukcji o 24,4%
• średni poziom triglicerydów zmniejszył się o 22,7%

Ograniczenia badań u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lowastatyny w dawkach przekraczających 40 mg na dobę nie były oceniane w populacji pediatrycznej. Ponadto nie określono długoterminowej skuteczności terapii lowastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i umieralności sercowo-naczyniowej w późniejszym wieku dorosłym.¹⁶