Właściwości farmakokinetyczne lowastatyny

Lowastatyna występuje w postaci laktonu, który w organizmie (in vivo) ulega łatwej hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. To właśnie hamowanie tego enzymu stanowi podstawę do przeprowadzania badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jako czynne inhibitory. W badaniach po hydrolizie zasadowej określa się ogólną aktywność inhibitorów w osoczu, na którą składa się suma inhibitorów czynnych oraz ukrytych.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej izotopem węgla ¹⁴C, 10% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 83% z kałem. Ten drugi wskaźnik odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią, jak i frakcji leku niewchłoniętego. Badania przeprowadzone na czterech gatunkach zwierząt wykazały, że wchłanianiu ulega około 30% dawki doustnej w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.²

Dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest znacznie ograniczona na skutek intensywnego wychwytu leku w wątrobie, co potwierdziły badania na psach. Zjawisko to znane jako efekt pierwszego przejścia zachodzi w wątrobie, która stanowi główne miejsce działania leku, a następnie dochodzi do wydalania metabolitów z żółcią.³

W badaniu klinicznym z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczej dawce, stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Zarówno lowastatyna, jak i jej główny metabolit – β-hydroksykwas, w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (powyżej 95%).⁴

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych wykazały zdolność lowastatyny do przekraczania bariery krew-mózg oraz przenikania przez łożysko.⁵

Metabolizm

Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są:

• β-hydroksykwas lowastatyny
• pochodna 6′-hydroksylowa
• pochodna 6′-hydroksymetylowa
• pochodna 6′-eksometylenowa

Maksymalne stężenia zarówno inhibitorów czynnych, jak i inhibitorów ogółem, występują po 2-4 godzinach od przyjęcia dawki.⁶

Liniowość i stan stacjonarny

Stężenie inhibitorów w osoczu wykazuje zależność liniową w zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku regularnego podawania lowastatyny raz na dobę, stan stacjonarny występuje między 2 a 3 dniem stosowania leku. W stanie stacjonarnym stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem osiągają wartość około 1,5-krotnie wyższą niż po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny.⁷

Wpływ pokarmu

Obecność pokarmu znacząco wpływa na biodostępność lowastatyny. Po podaniu leku na czczo, osoczowe stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowią jedynie 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podania lowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku.⁸

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min), po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny, stwierdza się około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółem w porównaniu z osobami zdrowymi. Wskazuje to na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku, mimo że podstawowa droga eliminacji przebiega przez wątrobę i układ żółciowy.⁹