Specjalne ostrzeżenia
Lovastin

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lowastatyny

Przed rozpoczęciem terapii lowastatyną należy najpierw wdrożyć leczenie niefarmakologiczne, obejmujące odpowiednią dietę, zwiększenie aktywności fizycznej oraz redukcję masy ciała. To stanowi podstawę skutecznej terapii zaburzeń lipidowych.¹

Sytuacje wymagające przerwania leczenia

Czasowe przerwanie leczenia lowastatyną jest zalecane w następujących przypadkach:²

• Ciężkie infekcje
• Niedociśnienie tętnicze
• Urazy
• Poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe
• Duże zabiegi chirurgiczne (należy odstawić lek na kilka dni przed planowanymi zabiegami)
• Ciężkie choroby o ostrym przebiegu wymagające leczenia internistycznego lub chirurgicznego
• Niekontrolowane skurcze mięśni

Interakcja z kwasem fusydowym

Nie wolno stosować lowastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, a także w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. W przypadkach, gdy ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych tym skojarzeniem leków.³

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.⁴

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie lowastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.⁵

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:⁶

• Duszność
• Bezproduktywny kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)

Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.⁷

Wpływ na mięśnie

Immunozależna miopatia martwicza

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to:⁸

• Utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
• Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami

Miopatia i rabdomioliza

Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem i obrzękiem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CPK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającym górną granicę wartości prawidłowych. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek, spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów.⁹

Czynniki zwiększające ryzyko miopatii/rabdomiolizy

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się jednocześnie z następującymi substancjami:¹⁰

1. Silne inhibitory CYP3A4:
   • Cyklosporyna
   • Mibefradil
   • Itrakonazol, ketokonazol
   • Erytromycyna, klarytromycyna
   • Inhibitory proteazy wirusa HIV
   • Nefazodon

   Szczególnie przy stosowaniu dużych dawek lowastatyny.¹¹

2. Leki zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię):
   • Gemfibrozyl i inne fibraty
   • Niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (>1g na dobę)

   Szczególnie przy stosowaniu dużych dawek lowastatyny. ^{1g na dobę) zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny.”>12}

3. Inne substancje: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii.¹³

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki.¹⁴

Zalecenia dotyczące interakcji lekowych

Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie tymi lekami jest nieuniknione, należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania terapii. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane.¹⁵

Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi lekami, które w dawkach terapeutycznych wywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii.¹⁶

Ograniczenia dawkowania

Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie: ^{1 g na dobę).”>17}

• Cyklosporynę
• Danazol
• Gemfibrozyl, inne fibraty
• Niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1 g na dobę)

Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba, że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie tych leków jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.¹⁸

Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba, że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzyko wystąpienia miopatii.¹⁹

Monitorowanie i postępowanie w przypadku miopatii

Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki leku należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.²⁰

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny. Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CPK co najmniej dziesięciokrotnie ponad górną granicę wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpienie miopatii. W większości przypadków, po szybkim odstawieniu lowastatyny objawy ze strony mięśni ustępowały i zmniejszała się aktywność CPK.²¹

Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CPK u pacjentów rozpoczynających leczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka produktu leczniczego. Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii.²²

Niewydolność nerek

U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność nerek, będącą zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy, należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.²³

Wpływ na wątrobę

Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Zaburzenia te występowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny. Nie stwierdzono przy tym żółtaczki, ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych.²⁴

W przypadku pacjentów, u których przerwano podawanie leku z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, aktywność tych enzymów powoli wracała do wartości sprzed leczenia.²⁵

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych lowastatyny, znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u:²⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji wątroby

Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów:²⁷

• Przed zastosowaniem lowastatyny
• Okresowo w czasie leczenia, zwłaszcza u pacjentów:
  • Z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby
  • Pijących znaczne ilości alkoholu
  • U których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej

Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy szybko ponownie oznaczyć aktywność aminotransferaz. Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, produkt leczniczy należy odstawić.²⁸

Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedy umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy). Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia lowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne.²⁹

Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli chorobę wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego.³⁰

Inne specjalne ostrzeżenia

Wpływ na narząd wzroku

Nawet u osób niestosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wyniki długotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi.³¹

Efekty nerwowo-mięśniowe

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie lowastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.³²

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 lat stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych oraz nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych.³³

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Lowastatyna jest w tych przypadkach mniej skuteczna, prawdopodobnie z powodu braku aktywnych receptorów LDL. U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.³⁴

Hipertriglicerydemia

Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana do leczenia zaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia (tzn. hiperlipidemia typu I, IV i V).³⁵

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.³⁶

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi. ^{30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi.”>37}

Dzieci i młodzież

W ograniczonej liczbie kontrolowanych badań nie stwierdzono wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długości cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dorastające dziewczęta należy poinformować o stosowaniu odpowiednich metod zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lowastatyną.³⁸

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania lowastatyny:³⁹

• U dzieci niedojrzałych płciowo
• U dziewcząt przed wystąpieniem pierwszego krwawienia miesiączkowego
• U pacjentów w wieku poniżej 10 lat

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Lovastin zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁰

Produkt leczniczy Lovastin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴¹