Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linezolid Kabi 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania linezolidu

Linezolid Kabi (2 mg/ml, roztwór do infuzji) poddano kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Dane te obejmują analizę wpływu na rozrodczość, potencjał teratogenny, toksyczność oraz genotoksyczność.¹

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach przedklinicznych wykazano, że linezolid zmniejsza płodność i zdolności rozrodcze u samców szczurów przy stężeniach porównywalnych do tych, które występują u ludzi. U dojrzałych zwierząt efekt ten był przemijający, natomiast u młodych szczurów, które otrzymywały linezolid przez prawie cały okres dojrzewania płciowego, działanie to nie ustępowało.²

Badania wykazały również nieprawidłowości w obrazie spermy i jąder dorosłych szczurów oraz przerost nabłonka i zwiększenie liczby komórek w najądrzu. Stwierdzono, że linezolid wpływa na spermatogenezę u szczurów. Co istotne, podanie testosteronu nie wpłynęło na zmiany w zakresie płodności wywołane linezolidem.³

U psów leczonych linezolidem przez okres 1 miesiąca nie zaobserwowano przerostu nabłonka najądrzy, jednak wystąpiły zmiany masy gruczołu krokowego, jąder i najądrzy.⁴

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały teratogennego działania linezolidu przy stężeniach w osoczu 4-krotnie większych lub porównywalnych do tych, które występują u ludzi.⁵

Jednakże te same stężenia linezolidu powodowały działania toksyczne u ciężarnych samic myszy, prowadząc do:⁶

• Zwiększenia częstości śmierci zarodków, z całkowitą utratą miotów włącznie
• Zmniejszenia masy ciała płodów
• Nasilenia normalnych genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy

U szczurów obserwowano lekkie działanie toksyczne przy stężeniach linezolidu mniejszych niż u ludzi. Toksyczność ta przejawiała się:⁷

• Zmniejszeniem masy ciała płodów
• Zmniejszonym kostnieniem mostka
• Zmniejszeniem przeżywalności potomstwa
• Lekkim opóźnieniem dojrzewania

Po skojarzeniu osobników narażonych na działanie linezolidu, u ich potomstwa zaobserwowano przypadki przedimplantacyjnej utraty zarodków i zmniejszonej płodności. Zaburzenia te były przemijające, a ich częstość zwiększała się wraz z dawką.⁸

W badaniach na królikach zmniejszenie płodowej masy ciała występowało jedynie w przypadku działania toksycznego u matek (objawy kliniczne, zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu) przy niskim poziomie narażenia, wynoszącym 0,06 narażenia u ludzi przewidywanego na podstawie wartości AUC. Gatunek ten jest znany z wrażliwości na działanie antybiotyków.⁹

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach wykazały, że linezolid i jego metabolity przenikają do mleka matki i osiągają w nim stężenia większe od występujących w osoczu matki.¹⁰

Wpływ na szpik kostny

Linezolid powoduje przemijające zahamowanie czynności szpiku u szczurów i psów, co zostało potwierdzone w badaniach przedklinicznych.¹¹

Neurotoksyczność

W długoterminowych badaniach przedklinicznych u szczurów otrzymujących linezolid doustnie przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg mc./dobę zaobserwowano nieodwracalne, minimalne lub niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych. W autopsji wykonanej po 3 miesiącach u jednego samca otrzymującego taką samą dawkę linezolidu odnotowano minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych.¹²

Przeprowadzono szczegółową ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzyjnie w celu oceny oznak zmian zwyrodnieniowych w nerwie wzrokowym. U 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania leku zaobserwowano minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w nerwie wzrokowym. Bezpośredni związek przyczynowy ze stosowaniem produktu leczniczego nie był jednak jednoznaczny ze względu na ostry charakter zmian oraz ich niesymetryczne rozmieszczenie.¹³

Zaobserwowane zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były mikroskopowo porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi w nerwie wzrokowym, opisywanymi u starzejących się szczurów i mogą one odpowiadać nasileniu się powszechnie występujących zmian podstawowych.¹⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka poza wymienionymi wcześniej.¹⁵

Ze względu na krótki okres podawania produktu leczniczego oraz brak genotoksyczności, nie przeprowadzono badań rakotwórczości i onkogenności linezolidu.¹⁶