Właściwości farmakokinetyczne
Linezolid Kabi 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Produkt leczniczy Linezolid Kabi zawiera głównie (s)-linezolid, który jest biologicznie czynny i ulega metabolizmowi do nieczynnych pochodnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz specyfikę zachowania się leku w organizmach pacjentów z grup szczególnych.¹

Wchłanianie

Linezolid charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu osiąga w ciągu 2 godzin od podania. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi około 100%, co potwierdzono w badaniu krzyżowym porównującym dawkowanie doustne i dożylne. Należy podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku. Wchłanianie linezolidu po podaniu w formie zawiesiny doustnej jest porównywalne do wchłaniania po podaniu tabletek powlekanych.²

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że średnie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) oraz minimalnego (Cmin) w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l. W innym badaniu, po podaniu doustnym linezolidu w tej samej dawce, wartości Cmax i Cmin wynosiły odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l i 6,15 [2,94] mg/l. W nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe.³

Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania produktu leczniczego, co jest istotną informacją kliniczną.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi około 40-50 litrów, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Lek wiąże się z białkami osocza w około 31%, a stopień wiązania nie zależy od stężenia leku.⁵

Linezolid przenika do różnych płynów ustrojowych, co potwierdzono badaniami na ograniczonej liczbie ochotników po podaniu wielokrotnych dawek leku. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,2:1,0, a w pocie do osocza – 0,55:1,0. W płynie nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych stosunek stężeń linezolidu do stężenia w osoczu, określony przy wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosi odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.⁶

W małym badaniu z udziałem pacjentów z wodogłowiem i założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi, u których opony mózgowe nie były zmienione zapalnie, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu przy wartości Cmax po podaniu wielokrotnym wynosił 0,7:1,0, co wskazuje na przenikanie leku przez barierę krew-mózg.⁷

Metabolizm

Linezolid metabolizowany jest przede wszystkim poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, prowadzące do powstania dwóch głównych, nieaktywnych pochodnych z otwartymi pierścieniami:

• kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300)
• hydroksyetyloglicyna (PNU-142586)

Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) stanowi podstawowy metabolit występujący u ludzi i powstaje prawdopodobnie w wyniku przemian nieenzymatycznych. Kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) powstaje w mniejszych ilościach. Ponadto stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów.⁸

Eliminacja

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek, linezolid w stanie stacjonarnym jest wydalany głównie z moczem w następujących proporcjach:

• 40% jako metabolit PNU-142586
• 30% jako lek macierzysty
• 10% jako metabolit PNU-142300

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, natomiast metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających odpowiednio około 6% i 3% dawki.⁹

Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5-7 godzin. Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszenia nerkowego i pozanerkowego klirensu przy większych stężeniach linezolidu. Różnice te są jednak nieznaczne i nie wpływają istotnie na okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) po podaniu pojedynczej dawki 600 mg linezolidu obserwowano 7-8-krotny wzrost narażenia na dwa główne metabolity w surowicy. Nie zaobserwowano jednak zwiększenia wartości AUC leku macierzystego.¹¹

Hemodializa powoduje usunięcie głównych metabolitów linezolidu, jednak nawet po dializie ich stężenia w osoczu pozostają stosunkowo większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z niewydolnością nerek lekką do umiarkowanej.¹²

W badaniu przeprowadzonym wśród 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, spośród których 21 regularnie poddawano hemodializie, maksymalne stężenia w surowicy dwóch podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były około 10-krotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia samego linezolidu nie ulegały jednak zmianie.¹³

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne, choć ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka linezolidu i jego metabolitów (PNU-142300 i PNU-142586) nie ulega zmianie u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie oceniano farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).¹⁵

Ponieważ linezolid jest metabolizowany głównie w wyniku procesów nieenzymatycznych, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm leku.¹⁶

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, dlatego nie zaleca się jego podawania w tej grupie wiekowej.¹⁷

Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek jest większy u dzieci (w wieku od 1. tygodnia do 12 lat) niż u dorosłych, ale zmniejsza się wraz z wiekiem.¹⁸

Podawanie linezolidu dzieciom w wieku od 1. tygodnia do 12 lat w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin powoduje narażenie na lek zbliżone do obserwowanego u dorosłych otrzymujących dawkę 600 mg dwa razy na dobę.¹⁹

U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa. Największy stopień narażenia na linezolid u noworodków otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. co 8 godzin występuje w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie przewiduje się nadmiernej kumulacji leku przy takim schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy szybko zwiększa się w tym okresie.²⁰

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg była podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Stąd narażenie na linezolid podawany w dawce 600 mg co 12 godzin będzie u tych pacjentów zbliżone do wartości spotykanych u dorosłych.²¹

U dzieci i młodzieży z zastawką komorowo-otrzewnową, którym podawano linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, obserwowano zmienne stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielu dawek. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia terapeutycznego w płynie mózgowo-rdzeniowym. W związku z tym nie zaleca się stosowania linezolidu w empirycznym leczeniu dzieci i młodzieży z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.²²

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, co jest istotną informacją przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.²³

Kobiety

U kobiet objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, skorygowany według masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia linezolidu w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała.²⁴

Ponieważ średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i u kobiet, można oczekiwać, że stężenia leku w osoczu u kobiet nie będą się znacząco zwiększały powyżej stężeń dobrze tolerowanych. Dlatego modyfikacja dawki u kobiet nie jest konieczna.²⁵