Specjalne ostrzeżenia
Linezolid Kabi

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Linezolid Kabi 2 mg/ml

Produkt leczniczy Linezolid Kabi, zawierający 2 mg/ml linezolidu w postaci roztworu do infuzji, wymaga szczególnej uwagi lekarza przepisującego oraz monitorowania pacjenta podczas leczenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Podczas terapii linezolidem obserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się niedokrwistością, leukopenią, pancytopenią i trombocytopenią. W potwierdzonych przypadkach związku przyczynowego, parametry hematologiczne wracały do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia. Ryzyko wystąpienia tych zaburzeń jest ściśle powiązane z czasem trwania terapii. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia składu krwi niż pacjenci młodsi.²

Trombocytopenia może częściej wystąpić u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od dializoterapii. Z tego powodu konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi u następujących grup pacjentów:³

• U pacjentów z występującą wcześniej niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią⁴
• U pacjentów stosujących jednocześnie leki mogące obniżać stężenie hemoglobiny, liczbę krwinek lub wpływać na liczbę lub funkcję płytek krwi⁵
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek⁶
• U pacjentów stosujących linezolid dłużej niż przez 10-14 dni⁷

Linezolid należy podawać tym pacjentom wyłącznie, gdy możliwa jest ścisła kontrola stężenia hemoglobiny, liczby krwinek i płytek krwi. W przypadku znacznego zahamowania czynności szpiku podczas terapii linezolidem, leczenie należy przerwać, chyba że jego kontynuowanie jest bezwzględnie konieczne. W takiej sytuacji wymagane jest szczególnie uważne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wdrożenie odpowiedniego postępowania.⁸

Niezależnie od początkowego obrazu morfologii krwi, zaleca się cotygodniowe kontrolowanie pełnej krwi obwodowej (z oznaczeniem stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem) u wszystkich pacjentów otrzymujących linezolid.⁹

W badaniach obejmujących stosowanie linezolidu ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, zgłaszano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości u pacjentów, którzy stosowali linezolid dłużej niż przez 28 dni. U tych pacjentów częściej konieczne było przetaczanie krwi. Podobne przypadki niedokrwistości wymagające transfuzji odnotowano po wprowadzeniu linezolidu do obrotu, szczególnie przy stosowaniu leku przez okres dłuższy niż 28 dni.¹⁰

Po wprowadzeniu linezolidu do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości syderoblastycznej. Większość pacjentów, u których zaobserwowano pierwsze objawy, otrzymywała linezolid dłużej niż przez 28 dni. U większości pacjentów po zakończeniu terapii linezolidem niedokrwistość ustępowała całkowicie lub częściowo, niezależnie od zastosowanego leczenia.¹¹

Zmienna umieralność w badaniu klinicznym u pacjentów z zakażeniami krwi związanymi z cewnikami dożylnymi

W otwartym badaniu klinicznym u ciężko chorych pacjentów z zakażeniami związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych, zaobserwowano większą umieralność wśród pacjentów leczonych linezolidem (21,5%) w porównaniu do grupy otrzymującej wankomycynę, dikloksacylinę lub oksacylinę (16,0%). Głównym czynnikiem wpływającym na wyższą umieralność było występowanie zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi na początku leczenia.¹²

Współczynniki umieralności były podobne u pacjentów z zakażeniem wywołanym wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie (iloraz szans 0,96; 95% przedział ufności: 0,58-1,59), ale znacząco wyższe (p=0,0162) w grupie otrzymującej linezolid u pacjentów z dowolnym innym patogenem lub bez patogenu na początku leczenia (iloraz szans 2,48; 95% przedział ufności: 1,38-4,46).¹³

Największa rozbieżność w umieralności występowała w trakcie leczenia i w ciągu 7 dni po jego zakończeniu. Podczas badania, u większej liczby pacjentów w grupie stosującej linezolid rozwinęło się zakażenie drobnoustrojami Gram-ujemnymi i większa ich liczba zmarła na skutek zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz zakażeń mieszanych.¹⁴

W związku z tym, w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid można stosować u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia. W takich przypadkach konieczne jest rozpoczęcie jednoczesnego leczenia przeciw bakteriom Gram-ujemnym.¹⁵

Biegunka i zapalenie jelita grubego związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania niemal każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki oraz zapalenia jelit, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego i biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile. Powikłania te mogą przebiegać od lekkiej biegunki aż do zapalenia jelita zakończonego zgonem.¹⁶

Istotne jest, aby rozważyć taką diagnozę u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu wystąpiła ostra biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki albo zapalenia jelita związanych ze stosowaniem antybiotyku, zaleca się przerwanie stosowania leku przeciwbakteryjnego, w tym linezolidu, oraz niezwłoczne wdrożenie odpowiedniego leczenia. W takiej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit.¹⁷

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu odnotowywano przypadki kwasicy mleczanowej. U pacjentów, u których podczas terapii linezolidem wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy kwasicy metabolicznej, takie jak nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, obniżone stężenie wodorowęglanów lub hiperwentylacja, wymagana jest natychmiastowa interwencja medyczna. Jeśli wystąpi kwasica mleczanowa, przed kontynuacją leczenia należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁸

Zaburzenia mitochondrialne

Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych, co może prowadzić do wystąpienia takich działań niepożądanych jak kwasica metaboliczna, niedokrwistość oraz neuropatia (nerwu wzrokowego i obwodowa). Objawy te występują częściej przy stosowaniu produktu leczniczego dłużej niż przez 28 dni.¹⁹

Zespół serotoninowy

W spontanicznych zgłoszeniach odnotowano występowanie zespołu serotoninowego, związanego z jednoczesnym podaniem linezolidu i produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym, w tym leków przeciwdepresyjnych będących selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i opioidów. Dlatego jednoczesne podawanie linezolidu z lekami serotoninergicznymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem sytuacji klinicznych, gdy jest to absolutnie konieczne.²⁰

W sytuacjach wymagających jednoczesnego stosowania tych leków, należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zespołu serotoninowego, takich jak: zaburzenia czynności poznawczych, bardzo wysoka gorączka, wzmożenie odruchów oraz brak koordynacji ruchów. W razie ich wystąpienia lekarz powinien rozważyć przerwanie podawania jednego albo obu produktów leczniczych. Po zaprzestaniu podawania leku serotoninergicznego mogą wystąpić objawy z odstawienia.²¹

Hiponatremia i zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U niektórych pacjentów leczonych linezolidem obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). U pacjentów z grupy ryzyka hiponatremii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku lub stosujący leki mogące obniżać stężenie sodu we krwi (np. tiazydowe leki moczopędne, jak hydrochlorotiazyd), zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy.²²

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej i neuropatii nerwu wzrokowego, czasem postępującej do utraty wzroku. Doniesienia te dotyczyły przede wszystkim pacjentów leczonych dłużej niż przez maksymalnie zalecane 28 dni.²³

Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania objawów pogorszenia widzenia, takich jak zmiana ostrości widzenia, zmiana widzenia barw, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. W takich przypadkach zaleca się bezzwłoczne przeprowadzenie badania okulistycznego. Przy stosowaniu linezolidu dłużej niż przez zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować u pacjenta czynność narządu wzroku.²⁴

W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego, kontynuację leczenia linezolidem należy uzależnić od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podwyższone ryzyko neuropatii przy stosowaniu linezolidu może wystąpić u pacjentów z gruźlicą, używających obecnie lub niedawno leków przeciw mykobakteriom.²⁵

Drgawki

U pacjentów leczonych linezolidem zgłaszano występowanie drgawek. W większości tych przypadków stwierdzono występowanie w przeszłości napadów drgawkowych lub czynników ryzyka sprzyjających drgawkom. Lekarz powinien zapytać pacjenta o wcześniejsze epizody drgawek.²⁶

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO), jednak w dawkach stosowanych w leczeniu zakażeń nie wykazuje działania przeciwdepresyjnego. Dostępne są jedynie ograniczone dane z badań nad interakcjami produktów leczniczych i bezpieczeństwem stosowania linezolidu u pacjentów z innymi chorobami i/lub stosujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą stwarzać ryzyko związane z hamowaniem MAO. W takich sytuacjach nie należy stosować linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i monitorowanie stanu pacjenta.²⁷

Spożywanie pokarmów bogatych w tyraminę

Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności ograniczenia spożywania pokarmów bogatych w tyraminę podczas stosowania linezolidu.²⁸

Nadkażenia

W badaniach klinicznych nie oceniano wpływu stosowania linezolidu na fizjologiczną florę bakteryjną. Stosowanie antybiotyków może niekiedy prowadzić do nadmiernego namnożenia drobnoustrojów niewrażliwych. Przykładowo, w trakcie badania klinicznego u około 3% pacjentów stosujących zalecone dawki linezolidu, wystąpiła kandydoza związana ze stosowaniem produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia nadkażenia podczas terapii linezolidem, należy zastosować odpowiednie leczenie.²⁹

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek linezolid należy stosować ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko.³⁰

Podobnie, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko.³¹

Zaburzenia płodności

W badaniach na zwierzętach wykazano, że stosowanie linezolidu prowadziło do przemijającego zmniejszenia płodności i indukowało nieprawidłową morfologię plemników u dorosłych samców szczurów narażonych na działanie linezolidu w stopniu podobnym do występującego u ludzi. Potencjalny wpływ linezolidu na męski układ rozrodczy u ludzi nie jest znany.³²

Badania kliniczne

Należy podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności linezolidu podawanego dłużej niż przez 28 dni. Kontrolowane badania kliniczne nie obejmowały pacjentów ze stopą cukrzycową, odleżynami, zmianami spowodowanymi niedokrwieniem, ciężkimi oparzeniami lub zgorzelą. W związku z tym doświadczenie dotyczące stosowania linezolidu w tych przypadkach jest ograniczone.³³

Substancje pomocnicze

Glukoza: 1 mL roztworu zawiera 45,7 mg glukozy (tj. 13,7 g w 300 mL roztworu). Należy to uwzględnić u pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy.³⁴

Sód: 1 mL roztworu zawiera 0,38 mg sodu (tj. 114 mg w 300 mL roztworu), co odpowiada 0,02% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.³⁵

Linezolid w postaci roztworu do infuzji może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód i należy wziąć to pod uwagę w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu, który zostanie podany pacjentowi, ze wszystkich źródeł.³⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania parametrów podczas terapii linezolidem