Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Levomine midi

Przed przepisaniem produktu leczniczego Levomine midi (30 mikrogramów etynyloestradiolu + 125 mikrogramów lewonorgestrelu) konieczne jest dokładne omówienie z pacjentką potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. W przypadku pogorszenia lub pierwszorazowego wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej czynników ryzyka, pacjentka powinna niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, który podejmie decyzję o ewentualnym przerwaniu terapii.¹

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w tym Levomine midi, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w porównaniu do kobiet niestosujących antykoncepcji hormonalnej. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka musi zostać poinformowana o ryzyku ŻChZZ związanym ze stosowaniem Levomine midi, wpływie jej indywidualnych czynników ryzyka oraz o tym, że ryzyko jest najwyższe w pierwszym roku stosowania produktu.²

Badania wskazują, że ryzyko ŻChZZ jest również większe w przypadku wznowienia stosowania antykoncepcji hormonalnej po przerwie trwającej 4 tygodnie lub dłużej. Podczas gdy u około 2 na 10 000 kobiet niestosujących złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i niebędących w ciąży w ciągu roku rozwinie się ŻChZZ, szacuje się, że wśród kobiet stosujących preparaty zawierające lewonorgestrel, takie jak Levomine midi, liczba ta wynosi 6-7 przypadków na 10 000 kobiet rocznie. Należy pamiętać, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków.³

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku współistnienia dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie gdy występuje ich kilka jednocześnie. Stosowanie Levomine midi jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie, które zwiększają ryzyko zakrzepicy żylnej.⁴

Jeżeli u pacjentki występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, całkowite ryzyko może być większe niż suma pojedynczych czynników. W takim przypadku należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli ocena ta jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.⁵

Brak jednoznacznych dowodów na wpływ żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy również uwzględnić zwiększone ryzyko ŻChZZ w ciąży, a szczególnie w 6-tygodniowym okresie poporodowym.⁶

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku wystąpienia następujących objawów powinna natychmiast zgłosić się do lekarza i poinformować o stosowaniu złożonej antykoncepcji hormonalnej.⁷

Objawy zakrzepicy żył głębokich (DVT) mogą obejmować:

• obrzęk nogi i/lub stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze
• ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia
• zwiększoną temperaturę w zmienionej chorobowo nodze
• czerwoną lub przebarwioną skórę nogi⁸

Objawy zatorowości płucnej (PE) mogą obejmować:

• nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu
• nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem
• ostry ból w klatce piersiowej
• ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy
• przyspieszone lub nieregularne bicie serca⁹

Niektóre z tych objawów (np. spłycenie oddechu, kaszel) są niespecyficzne i mogą zostać błędnie zinterpretowane jako objawy częściej występujących lub mniej poważnych chorób (np. infekcje dróg oddechowych).¹⁰

Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn. Jeżeli zamknięcie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, prowadzące nawet do utraty widzenia, która w niektórych przypadkach może nastąpić niemal natychmiast.¹¹

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Badania epidemiologiczne wykazały związek między stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawał mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijający napad niedokrwienny, udar). Te powikłania mogą mieć charakter śmiertelny.¹²

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub incydentów naczyniowo-mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zwiększa się w przypadku obecności czynników ryzyka. Stosowanie produktu Levomine midi jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jeden poważny lub kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które zwiększają ryzyko zakrzepicy tętniczej.¹³

Podobnie jak w przypadku ŻChZZ, gdy u pacjentki występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, całkowite ryzyko może być większe niż suma pojedynczych czynników. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.¹⁴

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Pacjentka powinna zostać poinformowana, że w przypadku wystąpienia następujących objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i poinformować o stosowaniu złożonej antykoncepcji hormonalnej.¹⁵

Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować:

• nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała
• nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji
• nagłą dezorientację, trudności z mówieniem lub rozumieniem
• nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach
• nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez znanej przyczyny
• utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek¹⁶

Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA).¹⁷

Objawy zawału serca mogą obejmować:

• ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka
• uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka
• uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia
• pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy
• skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu
• przyspieszone lub nieregularne bicie serca¹⁸

Nowotwory

Długotrwałe stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka szyjki macicy, choć istnieją kontrowersje dotyczące wpływu innych czynników na to ryzyko, takich jak zachowania seksualne i zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).¹⁹

Metaanaliza 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR = 1,24) raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. To zwiększone ryzyko stopniowo zmniejsza się w ciągu 10 lat po zakończeniu stosowania antykoncepcji. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet poniżej 40. roku życia, wzrost liczby rozpoznanych przypadków tej choroby u kobiet stosujących obecnie lub w przeszłości złożoną antykoncepcję hormonalną jest niewielki w porównaniu z całkowitym ryzykiem zachorowania na raka piersi.²⁰

Badania nie dostarczają dowodów na związek przyczynowy, a obserwowane zwiększone ryzyko może wynikać z wcześniejszego rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną, skutków biologicznych tych środków lub obu tych czynników łącznie. Rak piersi diagnozowany u kobiet, które kiedykolwiek stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne, jest zwykle mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy ich nie stosowały.²¹

Rzadko raportowano występowanie łagodnych, a jeszcze rzadziej złośliwych nowotworów wątroby u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. W pojedynczych przypadkach nowotwory te prowadziły do zagrażających życiu krwotoków wewnątrzbrzusznych. U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne w przypadku wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego należy w diagnostyce różnicowej uwzględnić nowotwór wątroby.²²

Inne stany wymagające uwagi

Zaburzenia metaboliczne i naczyniowe

Pacjentki z hipertriglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym w tym kierunku mogą być narażone na zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²³

U wielu kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne obserwowano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego, które rzadko ma znaczenie kliniczne. Nagłe przerwanie stosowania antykoncepcji hormonalnej jest uzasadnione tylko w tych rzadkich przypadkach, gdy rozwija się klinicznie istotne nadciśnienie. Jeżeli podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego u pacjentki z wcześniejszym nadciśnieniem tętniczym stale utrzymują się podwyższone wartości ciśnienia lub znaczny wzrost ciśnienia nie odpowiada na leczenie przeciwnadciśnieniowe, należy przerwać stosowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.²⁴

Po normalizacji wartości ciśnienia tętniczego za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej można ponownie rozważyć stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²⁵

Stany kliniczne wymagające ścisłej obserwacji

Zarówno w czasie ciąży, jak i podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, zgłaszano wystąpienie lub pogorszenie następujących schorzeń, chociaż ich związek ze stosowaniem antykoncepcji hormonalnej pozostaje niejednoznaczny:

• żółtaczka i/lub świąd związany z cholestazą
• kamica żółciowa
• porfiria
• toczeń rumieniowaty układowy
• hemolityczny zespół mocznicowy
• pląsawica Sydenhama
• pemfigoid ciężarnych (łac. herpes gestationis)
• otoskleroza z utratą słuchu
• nastrój depresyjny²⁶

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.²⁷

W przypadku ostrych lub przewlekłych zaburzeń czynności wątroby może być konieczne przerwanie stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby. Nawrót żółtaczki cholestatycznej i/lub świądu związanego z cholestazą, które wcześniej występowały w czasie ciąży lub podczas przyjmowania hormonów płciowych, wymaga zaprzestania stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.²⁸

Wpływ na metabolizm glukozy

Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na oporność obwodową insuliny oraz tolerancję glukozy, jednak brak dowodów potwierdzających konieczność modyfikacji schematu leczenia u pacjentek z cukrzycą stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małe dawki substancji czynnych (<0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak, kobiety z cukrzycą powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, szczególnie w początkowym okresie stosowania antykoncepcji hormonalnej.²⁹

Inne obserwowane zaburzenia

Podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych obserwowano pogorszenie przebiegu takich chorób jak: endogenna depresja, padaczka, choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie okrężnicy.³⁰

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Depresja może mieć ciężki przebieg i jest znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem.³¹

Niezbyt często może wystąpić ostuda (chloasma), szczególnie u kobiet, u których wcześniej występowała ostuda ciążowa. Kobiety z predyspozycją do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie UV podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.³²

Badania i konsultacje lekarskie

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania produktu Levomine midi konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu medycznego (w tym wywiadu rodzinnego) oraz wykluczenie ciąży. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze i przeprowadzić pełne badanie lekarskie, zwracając szczególną uwagę na przeciwwskazania oraz ostrzeżenia. Pacjentka powinna zostać dokładnie poinformowana o ryzyku zakrzepicy żylnej i tętniczej związanym ze stosowaniem Levomine midi w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, objawach ŻChZZ i zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic, znanych czynnikach ryzyka oraz o postępowaniu w przypadku podejrzenia zakrzepicy.³³

Pacjentka powinna być poinformowana o konieczności dokładnego zapoznania się z treścią ulotki i zastosowania do zawartych w niej zaleceń. Częstość i rodzaj badań powinny być zgodne z przyjętymi wytycznymi oraz dostosowane indywidualnie do pacjentki.³⁴

Należy poinformować pacjentkę, że hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) oraz innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.³⁵

Zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej

Skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadku:

• pominięcia tabletki
• wystąpienia wymiotów
• biegunki
• równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych³⁶

Zaburzenia kontroli cyklu

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą wystąpić nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienie śródcykliczne), szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania tabletek. Z tego powodu ocena jakichkolwiek nieregularnych krwawień ma znaczenie kliniczne dopiero po okresie adaptacyjnym trwającym około 3 cykle. Zgłaszano występowanie krwawienia (plamienia oraz/lub krwawienia śródcyklicznego) u ponad 50% kobiet przyjmujących produkt Levomine midi w trakcie pierwszych sześciu miesięcy jego stosowania.³⁷

Jeśli nieregularne krwawienia utrzymują się lub pojawiają po uprzednio regularnych cyklach, należy rozważyć przyczyny niehormonalne i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę w celu wykluczenia zmian nowotworowych lub ciąży. Może to obejmować łyżeczkowanie jamy macicy.³⁸

U niektórych kobiet może nie wystąpić krwawienie z odstawienia w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek. Jeśli złożony doustny środek antykoncepcyjny był stosowany zgodnie z zaleceniami, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Jeżeli jednak produkt nie był stosowany zgodnie z zaleceniami przed pierwszym brakiem krwawienia z odstawienia lub gdy krwawienie z odstawienia nie wystąpiło dwukrotnie, należy wykluczyć ciążę przed kontynuowaniem stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.³⁹

Zwiększona aktywność AlAT podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciw WZW C

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dasabuwir, z lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad pięciokrotność górnej granicy normy (GGN) występowało znacząco częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone środki antykoncepcyjne. Podobne zwiększenie aktywności AlAT zaobserwowano podczas stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu HCV zawierających glekaprewir z pibrentaswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem.⁴⁰

Informacje o substancjach pomocniczych

Levomine midi zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴¹

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴²