Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Levomine midi (30 mikrogramów etynyloestradiolu + 125 mikrogramów lewonorgestrelu) obejmują charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania obu substancji czynnych. Lek w postaci tabletek powlekanych zawiera również substancję pomocniczą o znanym działaniu – 52,01 mg laktozy w jednej tabletce.¹

Lewonorgestrel – farmakokinetyka

Wchłanianie lewonorgestrelu

Lewonorgestrel po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 2,3 ng/ml, osiągane jest już po 1 godzinie od przyjęcia tabletki Levomine midi. Biodostępność lewonorgestrelu jest wyjątkowo wysoka i wynosi niemal 100%.²

Dystrybucja lewonorgestrelu

Lewonorgestrel wykazuje specyficzny profil wiązania z białkami osocza. Tylko 1,1% całkowitego stężenia substancji czynnej w osoczu występuje w postaci wolnej, natomiast około 65% wiąże się specyficznie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), a pozostałe około 35% wiąże się niespecyficznie z albuminami. Istotne jest, że etynyloestradiol indukuje wzrost stężenia SHBG, co wpływa na względną dystrybucję lewonorgestrelu pomiędzy różnymi frakcjami białkowymi. Indukcja białek wiążących prowadzi do wzrostu frakcji związanej z SHBG przy jednoczesnym zmniejszeniu frakcji związanej z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi 129 l po podaniu pojedynczej dawki.³

Metabolizm lewonorgestrelu

Lewonorgestrel podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główne szlaki metaboliczne prowadzą do powstania niezwiązanych i związanych form 3α, 5β-tetrahydrolewonorgestrelu. Badania in vitro i in vivo potwierdzają udział izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 w metabolizmie lewonorgestrelu. Szybkość klirensu metabolicznego z surowicy określono na około 1,0 ml/min/kg.⁴

Wydalanie lewonorgestrelu

Eliminacja lewonorgestrelu z surowicy przebiega dwufazowo. Faza końcowa charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 25 godzin. Lewonorgestrel nie jest wydalany w postaci niezmienionej – jego metabolity są wydalane z moczem i drogami żółciowymi (z kałem) w stosunku około 1:1. Okres półtrwania wydalania metabolitów jest znacznie krótszy i wynosi około 1 dnia.⁵

Stan stacjonarny lewonorgestrelu

Podczas ciągłego stosowania preparatu Levomine midi stężenia lewonorgestrelu w surowicy wzrastają około 3-krotnie, osiągając stan stacjonarny podczas drugiej połowy cyklu leczenia. Na farmakokinetykę lewonorgestrelu istotny wpływ mają stężenia SHBG w osoczu, które wzrastają 1,5-1,6-krotnie podczas jednoczesnego stosowania estradiolu. W konsekwencji w stanie stacjonarnym obserwuje się nieznaczne zmniejszenie zarówno szybkości klirensu z surowicy (do 0,7 ml/min/kg), jak i objętości dystrybucji (do około 100 l).⁶

Etynyloestradiol – farmakokinetyka

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podany doustnie również wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 50 pg/ml, osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po przyjęciu tabletki. Istotną cechą farmakokinetyki etynyloestradiolu jest jego intensywny metabolizm w trakcie wchłaniania i pierwszego przejścia w wątrobie. W efekcie średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 45%, z dużą zmiennością osobniczą wahającą się w granicach 20-65%.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (około 98%), jednak jest to wiązanie niespecyficzne, głównie z albuminami. Dodatkowo etynyloestradiol pobudza wzrost stężenia SHBG w surowicy. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu mieści się w zakresie od 2,8 do 8,6 l/kg.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega intensywnej przemianie przedukładowej, zarówno w błonach śluzowych dwunastnicy, jak i w wątrobie. Początkowy etap metabolizmu obejmuje aromatyczną hydroksylację, prowadzącą do powstania różnych hydroksylowanych i metylowanych metabolitów. Metabolity te występują w surowicy w postaci wolnej lub w połączeniu z glukuronidami lub siarczanami. Szybkość klirensu metabolicznego etynyloestradiolu z surowicy wynosi 2,3-7 ml/min/kg.⁹

Wydalanie etynyloestradiolu

Eliminacja etynyloestradiolu z surowicy również przebiega dwufazowo. Pierwsza faza charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny, natomiast druga faza ma znacznie dłuższy okres półtrwania, wynoszący 10-20 godzin. Podobnie jak lewonorgestrel, etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity są wydalane drogami moczowymi i drogami żółciowymi w stosunku 4:6, a okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹⁰

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Podczas ciągłego stosowania tabletek Levomine midi stężenie lewonorgestrelu w surowicy wzrasta około 2-krotnie. Ze względu na zmienny okres półtrwania fazy końcowej w klirensie surowicy oraz dobowe podanie, stan stacjonarny etynyloestradiolu zostaje osiągnięty po około tygodniu stosowania.¹¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych obu składników