Właściwości farmakodynamiczne lewofloksacyny

Lewofloksacyna, składnik aktywny produktu Levofloxacin Genoptim 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków oftalmologicznych przeciwbakteryjnych z klasy fluorochinolonów (kod ATC: S01AE05). Stanowi L-izomer ofloksacyny, związku o charakterze racemicznym, przy czym to właśnie ten izomer odpowiada głównie za aktywność przeciwbakteryjną substancji.¹

Mechanizm działania

Lewofloksacyna wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie aktywności enzymów bakteryjnych z grupy topoizomeraz typu II – gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV. Wykazuje selektywność w stosunku do określonych typów drobnoustrojów – w przypadku bakterii Gram-ujemnych głównym celem działania leku jest gyraza DNA, natomiast w przypadku bakterii Gram-dodatnich lewofloksacyna oddziałuje przede wszystkim na topoizomerazę IV.²

Mechanizmy oporności

Rozwój oporności bakterii na lewofloksacynę zachodzi głównie poprzez dwa podstawowe mechanizmy:

• Zmniejszenie stężenia leku wewnątrz komórki bakteryjnej
• Modyfikacje w strukturze enzymów docelowych

Zmiany w docelowych miejscach wiązania lewofloksacyny są wynikiem mutacji w genach kodujących gyrazę DNA (geny gyrA i gyrB) oraz topoizomerazę IV (geny parC i parE; w przypadku Staphylococcus aureus geny grlA i grlB). Natomiast obniżenie stężenia leku wewnątrz komórek bakteryjnych może wynikać z modyfikacji w strukturze poryn błony zewnętrznej (białko OmpF), co prowadzi do ograniczonego wnikania fluorochinolonów do wnętrza bakterii Gram-ujemnych, lub ze zmian w systemach pomp elektrolitowych usuwających lek z komórki. Oporność związana z działaniem pomp została opisana w przypadku pneumokoków (pompa PmrA), gronkowców (pompa NorA), bakterii beztlenowych oraz bakterii Gram-ujemnych. Dodatkowo zidentyfikowano oporność na chinolony związaną z plazmidami (determinowaną przez gen qnr) u szczepów Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli.³

Oporność krzyżowa

Istotnym zjawiskiem w kontekście terapii jest możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy różnymi fluorochinolonami. Pojedyncze mutacje mogą nie wywoływać klinicznie istotnej oporności, jednak mutacje wielokrotne prowadzą zazwyczaj do rozwoju oporności klinicznej na wszystkie leki z grupy fluorochinolonów. Zmiany dotyczące poryn błony zewnętrznej oraz systemów pomp elektrolitowych mogą charakteryzować się szeroką swoistością substratową, obejmując różne grupy leków przeciwbakteryjnych, co w konsekwencji może prowadzić do rozwoju oporności wielolekowej.⁴

Wartości graniczne wrażliwości mikroorganizmów

Zgodnie z kryteriami Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) odróżniające mikroorganizmy wrażliwe od średnio wrażliwych oraz średnio wrażliwe od opornych są następujące:

Powyższe wartości graniczne stanowią istotne kryteria przy doborze odpowiedniego schematu terapeutycznego. ^{2 mg/l. Streptococcus pneumoniae: Wrażliwe ≤ 2 mg/l, oporne > 2 mg/l. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: Wrażliwe ≤ 1 mg/l, oporne > 1 mg/l. Wszystkie inne patogeny: Wrażliwe ≤ 1 mg/l, oporne > 2 mg/l.”>5}

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Należy podkreślić, że występowanie oporności nabytej może być zróżnicowane pod względem geograficznym i czasowym, w zależności od badanych szczepów. Dlatego szczególnie istotne jest uzyskanie aktualnych informacji dotyczących lokalnych wzorców oporności, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalnie występująca oporność może wpływać na zmniejszenie skuteczności leku w leczeniu określonych zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistą.⁶

Poniżej przedstawiono szczepy bakteryjne powszechnie wywołujące zewnętrzne zakażenia oczu, takie jak zapalenie spojówek, wraz z ich klasyfikacją pod względem wrażliwości na lewofloksacynę:⁷

Klasyfikacja wrażliwości drobnoustrojów

Zgodnie z klasyfikacją EUCAST drobnoustroje podzielono na następujące kategorie:

Kategoria I: Gatunki powszechnie wrażliwe

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MSSA, szczepy metycylinowrażliwe)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus spp. grupa viridans

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pseudomonas aeruginosa (izolaty powszechnie występujące)

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis (należy pamiętać, że leczenie pacjentów z chlamydiowym zapaleniem spojówek wymaga jednoczesnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego)

Kategoria II: Gatunki, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MRSA, szczepy metycylinooporne)
• Staphylococcus epidermidis

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa (izolaty szpitalne)

Przedstawione dane dotyczące oporności opierają się na wynikach wieloośrodkowego badania obserwacyjnego (Ophthalmic Study) dotyczącego częstości występowania oporności wśród bakterii izolowanych od pacjentów z zakażeniami oczu w Niemczech, prowadzonego od czerwca do listopada 2004 r.⁸

Stężenia terapeutyczne i skuteczność kliniczna

Klasyfikacja mikroorganizmów jako wrażliwych na lewofloksacynę opiera się na ich wrażliwości in vitro oraz stężeniach osoczowych osiąganych po leczeniu ogólnoustrojowym. Należy jednak podkreślić, że miejscowe podanie leku do oka prowadzi do osiągnięcia stężeń maksymalnych znacznie przewyższających stężenia obserwowane w osoczu. Jednakże nie określono jednoznacznie, czy i w jaki sposób farmakokinetyka leku po podaniu miejscowym do oka może wpływać na jego aktywność przeciwbakteryjną.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Na podstawie dostępnych danych klinicznych wykazano, że właściwości farmakodynamiczne lewofloksacyny są takie same u dorosłych oraz u dzieci w wieku ≥1 roku życia.¹⁰