Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Levetiracetam Aurovitas, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Badania te obejmowały analizę farmakologii, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Toksyczność ogólna i wpływ na wątrobę

Standardowe badania przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi. Jednak zaobserwowano pewne działania niepożądane u zwierząt laboratoryjnych, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u ludzi, stwierdzono zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne. Zmiany te obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Warto podkreślić, że zmiany te miały charakter adaptacyjny i nie były obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję przeprowadzono na szczurach, stosując dawki sięgające 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawce 6-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję zarówno u samic jak i samców szczurów w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tych badań wykazały:⁵

• Przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Przy tej samej dawce stwierdzono marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych
• Nie wykazano wpływu na śmiertelność zarodków
• Nie stwierdzono zwiększonej częstości wad rozwojowych

Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – no observed adverse effect level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów NOAEL ustalono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁶

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Przeprowadzono cztery badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Najwyższa badana dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wykazała:⁷

• Istotną toksyczność dla ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi

Dla króliców, dawka NOAEL została ustalona na poziomie poniżej 200 mg/kg mc./dobę dla samic, natomiast dla płodów wyniosła ona 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka 1800 mg/kg mc. na dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła 8

Rozwój około- i poporodowy

Badania dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Wyniki wykazały, że dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę dla:⁹

• Samic F0
• Przeżywalności potomstwa F1
• Wzrostu i rozwoju potomstwa F1 (do zakończenia karmienia mlekiem matki)

Wartość ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Badania na młodych zwierzętach

Oceniono również wpływ lewetyracetamu na rozwój i dojrzewanie młodych organizmów. Badania przeprowadzono na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, stosując dawki do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadające 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²). W standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.¹¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane uzyskane w badaniach przedklinicznych lewetyracetamu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Standardowe badania farmakologiczne, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Obserwowane zmiany w wątrobie miały charakter adaptacyjny i nie stwierdzono ich u ludzi w badaniach klinicznych. Badania rozwoju zarodkowo-płodowego wykazały pewne działania niepożądane przy bardzo wysokich dawkach, znacznie przekraczających zalecane dawki kliniczne. W badaniach rozrodu oraz badaniach na młodych zwierzętach nie zaobserwowano istotnych nieprawidłowości, co sugeruje bezpieczeństwo stosowania lewetyracetamu w kontekście wpływu na rozrodczość i rozwój.¹²