Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się szczególnym profilem farmakokinetycznym, który wyróżnia się liniowością oraz niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Związek jest dobrze rozpuszczalny i przenikający przez błony biologiczne. W przypadku tego leku nie zaobserwowano istotnych zmian w klirensie po wielokrotnym podaniu, a także nie wykazano zmienności zależnej od płci, rasy czy rytmu dobowego. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z padaczką. ¹

Szczególną cechą lewetyracetamu jest możliwość przewidywania stężenia leku w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co wynika z całkowitego wchłaniania i liniowego charakteru farmakokinetyki. Z tego powodu zazwyczaj nie jest konieczne monitorowanie stężenia lewetyracetamu w osoczu. Warto odnotować, że udowodniono istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a jego stężeniem w osoczu, gdzie stosunek stężeń wynosi od 1 do 1,7 dla postaci tabletkowej oraz po 4 godzinach od podania dla roztworu doustnego. ²

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach wiekowych

Dorośli i młodzież

U osób dorosłych i młodzieży lewetyracetam cechuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:³

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z całkowitą biodostępnością osiągającą niemal 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu występuje po około 1,3 godziny od momentu przyjęcia leku. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Wartości stężenia maksymalnego wynoszą zazwyczaj 31 μg/ml po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg oraz 43 μg/ml po wielokrotnym podawaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na stopień wchłaniania lewetyracetamu, który pozostaje niezależny również od wielkości dawki. ⁴

Dystrybucja

W odniesieniu do dystrybucji lewetyracetamu, brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania do tkanek u ludzi. Zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. <sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (5

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Głównym szlakiem metabolicznym jest enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, odpowiadająca za przekształcenie 24% dawki leku. W wyniku tego procesu powstaje główny metabolit – ucb L057, który jednak nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Reakcja ta zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. ⁶

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity: jeden powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi w wyniku otwarcia pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. W warunkach in vivo nie wykazano przemiany enancjomerycznej ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. ⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie wykazują hamującego wpływu na aktywność głównych izomerów cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Dodatkowo lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazywał co najwyżej niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, powodując jednocześnie łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. ⁸

Zarówno dane z badań in vitro, jak i in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy spodziewać się znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. W konsekwencji interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami, lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne. ⁹

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie ulega zmianie w zależności od dawki, drogi podania czy po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała. ¹⁰

Główną drogą wydalania jest wydalanie z moczem, stanowiące średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem odpowiada za zaledwie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. ¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast dla ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany poprzez filtrację kłębuszkową z następującą po niej reabsorpcją kanalikową. Główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. ¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o około 40%, wynoszące od 10 do 11 godzin. Jest to bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów. ¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zalecane jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie klirensu kreatyniny. ¹⁴

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wydłuża się znacząco i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami oraz około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. ¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdza się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku jest zmniejszony o ponad 50%, co wynika głównie z współistniejących zaburzeń czynności nerek. ¹⁶

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-12 lat

W badaniach u dzieci z padaczką w wieku 6-12 lat, którym podawano pojedynczą dawkę 20 mg/kg mc., okres półtrwania wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30% większy w porównaniu do dorosłych pacjentów z padaczką. ¹⁷

Przy podaniu wielokrotnym dawki 20-60 mg/kg mc. na dobę dzieciom w wieku 4-12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Wchłanianie wykazywało proporcjonalny, liniowy charakter wobec dawki, zarówno dla stężenia maksymalnego, jak i obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu 1,1 ml/min/kg mc. ¹⁸

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki roztworu doustnego (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu do dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). ¹⁹

W analizie populacyjnej farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat stwierdzono, że masa ciała była znacząco powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba te parametry, przy czym efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat. ²⁰

W obu analizach populacyjnych farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% przy jednoczesnym podawaniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. ²¹

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu