Właściwości farmakodynamiczne leku Levetiracetam Aurovitas

Levetiracetam Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanej jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14. Substancja czynna, lewetyracetam, stanowi pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która chemicznie nie wykazuje powiązania z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany. Badania in vitro i in vivo wskazują, że substancja nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani na prawidłowe procesy neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały wielokierunkowy mechanizm działania leku obejmujący:

• Wpływ na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, które uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów⁵

Istotnym odkryciem jest korelacja pomiędzy stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego spokrewnionych analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A a mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Sugeruje to, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma znaczący wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych, nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie.⁷

Działanie przeciwdrgawkowe lewetyracetamu u ludzi zostało potwierdzone zarówno w przypadku padaczki z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne). Potwierdzono tym samym szeroki zakres profilu farmakologicznego substancji.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Badania obejmowały stosowanie dawek dobowych 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni.⁹

Analiza zsumowanych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Powyższe dane jednoznacznie wskazują na zależną od dawki skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów częściowych u dorosłych.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (w wieku od 4 do 16 lat) została potwierdzona w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach dobowych.¹¹

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu z okresem odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia obserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.¹²

Skuteczność u niemowląt i małych dzieci

Ocenę skuteczności lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) przeprowadzono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku:¹³

• W przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: początkowa dawka 20 mg/kg masy ciała na dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg masy ciała na dobę¹⁴
• W przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: początkowa dawka 25 mg/kg masy ciała na dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg masy ciała na dobę¹⁵

Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę wyznaczoną odgórnie, podlegającą zamaskowaniu.¹⁶

Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego, 8,6% pacjentów nie doświadczało napadów przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁷

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wzięło udział 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego zaledwie 13 niemowląt było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁸

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została oceniona w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.¹⁹

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg na dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg na dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.²⁰

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).²¹

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej.²²

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²³

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo.²⁴

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.²⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.²⁷

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.²⁸