Właściwości farmakodynamiczne leku Levetiracetam

Lewetyracetam należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowany jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Co istotne, substancja ta nie wykazuje powiązań chemicznych z innymi obecnie stosowanymi substancjami przeciwpadaczkowymi, co czyni ją unikatową w swoim działaniu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu wciąż nie został w pełni poznany, choć liczne badania dostarczają wartościowych informacji na ten temat. Wyniki badań zarówno in vitro jak i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez dwa mechanizmy:

• częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N
• ograniczanie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów

Dodatkowo, substancja wykazuje zdolność do częściowego znoszenia indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez receptory GABA oraz glicynę.³

Istotnym odkryciem było stwierdzenie w badaniach in vitro, że lewetyracetam specyficznie wiąże się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A występującym w tkance mózgowej gryzoni. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Obserwacje wskazują na istotną korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (oraz jego analogów) do białka 2A a siłą działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego leku.⁴

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych, nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Warto podkreślić, że główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny. Szeroki profil farmakologiczny tej substancji potwierdzono u ludzi, wykazując jego skuteczność zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG) oraz w odpowiedzi świetlno-napadowej w EEG na przerywane bodźce świetlne.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej została udowodniona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne grupy wiekowe pacjentów – od niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia po dorosłych.⁶

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została potwierdzona w trzech randomizowanych badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Badania te obejmowały stosowanie lewetyracetamu w dawkach dobowych 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, przez okres do 18 tygodni. Analiza zsumowanych danych wykazała znaczącą redukcję częstości napadów padaczkowych w porównaniu z placebo:

• Lewetyracetam 1000 mg/dobę – 27,7% pacjentów z redukcją liczby napadów o ≥50%
• Lewetyracetam 2000 mg/dobę – 31,6% pacjentów z redukcją liczby napadów o ≥50%
• Lewetyracetam 3000 mg/dobę – 41,3% pacjentów z redukcją liczby napadów o ≥50%
• Placebo – 12,6% pacjentów z redukcją liczby napadów o ≥50%

Powyższe wyniki dotyczą okresu stosowania stałych dawek leku, który trwał 12-14 tygodni leczenia.⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży (4-16 lat)

W badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniano skuteczność lewetyracetamu u 198 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat, przez okres 14 tygodni. Pacjenci otrzymywali lek w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podzielonej na dwie dawki. Zaobserwowano, że u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem nastąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu z 19,6% w grupie placebo. W długotrwałym leczeniu odnotowano całkowite ustąpienie napadów padaczkowych u 11,4% pacjentów na okres co najmniej 6 miesięcy oraz u 7,2% pacjentów na okres roku lub dłużej.⁸

Skuteczność u niemowląt i małych dzieci (1 miesiąc – poniżej 4 lat)

Skuteczność lewetyracetamu u najmłodszych pacjentów (od 1 miesiąca życia do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, przez okres 5 dni. W badaniu zastosowano roztwór doustny w następujących schematach dawkowania:

• Dla niemowląt w wieku 1-6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg m.c./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg m.c./dobę
• Dla niemowląt i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg m.c./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg m.c./dobę

Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych.⁹

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie, definiowany jako procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o 50% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych. Oceny dokonywano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez niezależnego specjalistę. Analiza objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Wyniki wykazały odpowiedź na leczenie u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu z 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Rezultaty te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. W przypadku kontynuacji długoterminowego leczenia, u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁰

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹¹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została potwierdzona w badaniu z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR (dawka 400-1200 mg/dobę) lub lewetyracetam (dawka 1000-3000 mg/dobę), z okresem leczenia do 121 tygodni, zależnym od reakcji pacjenta.¹²

Wyniki wykazały wysoką skuteczność obu leków – sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna między grupami wyniosła zaledwie 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Ponadto, u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹³

Warto zaznaczyć, że w badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną i napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁵

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej wystąpiło u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu z zaledwie 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. Długoterminowa obserwacja potwierdziła trwałość efektu terapeutycznego – całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież oraz niewielką liczbę dzieci z padaczką idiopatyczną uogólnioną, manifestującą się napadami PGTC w ramach różnych zespołów klinicznych (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁷

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg m.c./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały znaczącą przewagę lewetyracetamu nad placebo – zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. Długoterminowa obserwacja potwierdziła utrzymywanie się efektu terapeutycznego – całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹⁸

Zestawienie wyników skuteczności lewetyracetamu w badaniach klinicznych