Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu – wprowadzenie

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Levetiracetam Aurovitas, charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez błony biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku wykazuje liniowość z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Ważną cechą lewetyracetamu jest brak istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co istotne, profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką, co zwiększa przewidywalność działania terapeutycznego.¹

Ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie, istnieje możliwość przewidywania stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Fakt ten eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu, co stanowi zaletę w praktyce klinicznej. Wykazano również znaczącą korelację pomiędzy stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wynosi od 1 do 1,7 dla produktu w postaci tabletek oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego), co potencjalnie umożliwia nieinwazyjne monitorowanie stężenia leku.²

Wchłanianie lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym z całkowitą biodostępnością sięgającą niemal 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, bo po około 1,3 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się już po 2 dniach regularnego podawania leku według schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zwykle 31 µg/ml, natomiast po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 µg/ml. Istotną cechą farmakokinetyczną jest fakt, że stopień wchłaniania nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co zwiększa wygodę stosowania preparatu.³

Dystrybucja lewetyracetamu w organizmie

W przypadku lewetyracetamu brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania preparatu do poszczególnych tkanek u ludzi. Zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (wiązanie <10%), co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z wiązań białkowych. Objętość dystrybucji lewetyracetamu zawiera się w przedziale od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie, sugerując szeroką dystrybucję leku w płynach ustrojowych.⁴

Metabolizm lewetyracetamu

Lewetyracetam podlega ograniczonemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny, stanowiący 24% dawki, obejmuje enzymatyczną hydrolizę grupy acetamidowej, prowadzącą do powstania głównego metabolitu, oznaczonego jako ucb L057. Proces ten nie zachodzi przy udziale izoenzymów cytochromu P450 wątroby, co znacząco ogranicza ryzyko interakcji metabolicznych. Hydroliza grupy acetamidowej zachodzi w wielu tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Co istotne, metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Oprócz głównego szlaku metabolicznego, zidentyfikowano również dwa inne, mniej znaczące szlaki przemiany leku:

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego – stanowiąca około 1,6% dawki
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego – odpowiadające za przemianę około 0,9% dawki

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. W organizmie nie dochodzi do przemiany enancjomerycznej zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu.⁶

Potencjał interakcji enzymatycznych

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP), w tym:

• CYP 3A4
• CYP 2A6
• CYP 2C9
• CYP 2C19
• CYP 2D6
• CYP 2E1
• CYP 1A2

Lek nie hamuje również aktywności glukuronylotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) oraz hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego.⁷

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wykazuje wpływu lub wywiera jedynie minimalny wpływ na enzymy CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Obserwowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz in vivo dotyczące interakcji z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują jednak, że nie należy spodziewać się istotnej indukcji enzymatycznej w warunkach klinicznych. Z tego względu ryzyko istotnych interakcji farmakokinetycznych lewetyracetamu z innymi substancjami, jak również innych substancji z lewetyracetamem, jest niewielkie.⁸

Wydalanie lewetyracetamu

Średni okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje stały niezależnie od dawki, drogi podania czy wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Dominującą drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% podanej dawki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyczną jest szybkość eliminacji – około 93% dawki jest wydalone już w ciągu 48 godzin. Wydalanie z kałem odgrywa marginalną rolę, stanowiąc zaledwie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem obejmuje 66% dawki niezmienionego lewetyracetamu oraz 24% dawki w postaci jego głównego metabolitu ucb L057.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy metabolitu ucb L057 jest wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Mechanizm wydalania lewetyracetamu obejmuje filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową. Główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i filtrację kłębuszkową. Istotną cechą farmakokinetyczną jest silna korelacja pomiędzy wydalaniem lewetyracetamu a klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie w dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka lewetyracetamu w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (z 7 do 10-11 godzin). Zmiana ta jest bezpośrednio związana z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek charakterystycznym dla tej populacji pacjentów. Fakt ten należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania leku.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny całkowity klirens zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹³

W przypadku dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu, wynosząc około 25 godzin w okresie międzydializacyjnym. Podczas zabiegu hemodializy okres półtrwania ulega skróceniu do około 3,1 godziny. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest około 51% lewetyracetamu obecnego w organizmie.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu, co potwierdza niewielki udział metabolizmu wątrobowego w całkowitej eliminacji leku. Jednakże u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%. Zjawisko to nie jest jednak bezpośrednio związane z dysfunkcją wątroby, lecz wynika ze współistniejących zaburzeń czynności nerek, typowych dla zaawansowanej choroby wątroby.¹⁵

Farmakokinetyka lewetyracetamu w populacji pediatrycznej

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką, co wskazuje na szybszą eliminację leku w tej grupie wiekowej.¹⁶

W badaniach z wielokrotnym podawaniem lewetyracetamu w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, zaobserwowano szybkie wchłanianie leku, ze stężeniem maksymalnym występującym od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowy i proporcjonalny do dawki wzrost stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁷

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam charakteryzował się szybkim wchłanianiem, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej był krótszy (5,3 godziny) w porównaniu z osobami dorosłymi (7,2 godziny), a pozorny klirens leku był szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁸

Zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od wieku i masy ciała

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała znaczący wpływ masy ciała na pozorny klirens lewetyracetamu (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Wiek pacjenta również istotnie wpływał na oba parametry, przy czym efekt ten był bardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejszał się wraz z wiekiem, tracąc praktyczne znaczenie u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

W obu przeprowadzonych populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% w przypadku jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy metabolizujące. Zjawisko to należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów leczonych równocześnie innymi lekami przeciwpadaczkowymi o działaniu indukującym.²⁰