Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Lewetyracetam, jako substancja czynna produktu leczniczego Levetiracetam Aurovitas, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały standardowe analizy farmakologiczne, toksykologiczne oraz wpływ na reprodukcję i rozwój.¹

Badania toksykologiczne i farmakologiczne

Standardowe badania niekliniczne obejmujące ocenę farmakologiczną, bezpieczeństwo stosowania, genotoksyczność oraz właściwości rakotwórcze lewetyracetamu nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Mimo to, zaobserwowano pewne działania niepożądane u zwierząt laboratoryjnych, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne.²

U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, przy ekspozycji na lewetyracetam porównywalnej do tej stosowanej u ludzi, odnotowano zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne organizmu. Zmiany te obejmowały:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Co istotne, te zmiany adaptacyjne obserwowane w modelach zwierzęcych nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi, jednak mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej.⁴

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję były prowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek do 1800 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada dawce 6-krotnie wyższej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². W badaniach tych nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność ani zdolność reprodukcyjną zarówno u samców, jak i samic szczurów, ani w pokoleniu F1, ani u ich rodziców.⁵

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała/dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁶

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) wynosiła:⁷

• Dla ciężarnych samic szczurów: 3600 mg/kg mc./dobę (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• Dla płodów: 1200 mg/kg mc./dobę

Badania na królikach

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg mc./dobę wykazywała znaczącą toksyczność dla ciężarnych samic króliców i powodowała:⁸

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi

Dawka NOAEL dla królików została określona na poziomie:<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 9

• Dla samic: < 200 mg/kg mc./dobę
• Dla płodów: 200 mg/kg mc./dobę (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Badania rozwoju około- i poporodowego

W ramach oceny bezpieczeństwa lewetyracetamu przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów, stosując dawki 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wynosiła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki. Wartość ta odpowiada 6-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Badania na młodych osobnikach

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na młodych zwierzętach, gdyż lewetyracetam stosowany jest również u dzieci i młodzieży. W badaniach na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 6-17-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych parametrach oceniających rozwój i dojrzewanie.¹¹

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa lewetyracetamu, substancji czynnej produktu Levetiracetam Aurovitas. Obserwowane zmiany w wątrobie u gryzoni przy ekspozycji porównywalnej do ludzkiej mogą odzwierciedlać mechanizmy adaptacyjne organizmu i jak dotąd nie zaobserwowano podobnych efektów w badaniach klinicznych. Badania nad reprodukcją wykazały niewielki wpływ na płody jedynie przy wysokich dawkach toksycznych dla samic, szczególnie u królików. Istotnie, nawet przy stosowaniu wielokrotności dawek terapeutycznych, lewetyracetam nie wykazywał istotnego ryzyka teratogennego, a badania na młodych zwierzętach potwierdziły bezpieczeństwo jego stosowania w okresie rozwoju.¹²