Działania niepożądane leku Leuzek (imatynib 100 mg)

Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Jak każdy lek przeciwnowotworowy, Leuzek może powodować szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu, które wymagają ścisłego monitorowania przez lekarza prowadzącego terapię. Profil bezpieczeństwa imatynibu został szczegółowo zbadany w licznych badaniach klinicznych oraz podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych

Przerwanie stosowania imatynibu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem odnotowano u:²

• 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną CML
• 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej CML po niepowodzeniu terapii interferonem
• 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem
• 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem
• 4% pacjentów z GIST

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od wskazania

Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z dwoma istotnymi wyjątkami:³

1. Mielosupresja – częściej występowała u pacjentów z CML niż u pacjentów z GIST, co prawdopodobnie wynika z charakteru choroby podstawowej
2. Krwawienia – w badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły krwawienia stopnia 3 lub 4 według CTC w postaci:
   • krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów)
   • krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów)
   • obu rodzajów krwawień (1 pacjent)

Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza u pacjentów z GIST mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być bezpośrednią przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego.⁴

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych (≥10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu należały:⁵

• Nudności o niewielkim nasileniu
• Wymioty
• Biegunka
• Bóle brzucha
• Zmęczenie
• Bóle mięśni
• Kurcze mięśni
• Wysypka

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki, które przejawiały się głównie jako obrzęki wokół oczu oraz obrzęki kończyn dolnych. Rzadko obrzęki te miały ciężki charakter, ale zwykle ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.⁶

Zatrzymanie płynów

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych, można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.⁷

Hepatotoksyczność

Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii.⁸

Bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej

Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem. W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych, a zgłaszane dotychczas zdarzenia niepożądane u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL.⁹

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach, wraz z ich częstością występowania, według klasyfikacji układów narządowych.¹⁰

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne

We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby.¹¹

Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10⁹/l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).<sup data-drug="Leuzek" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi 12

U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni.<sup data-drug="Leuzek" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i 13

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych zazwyczaj zmniejsza się dawkę produktu leczniczego lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania produktu leczniczego.¹⁴

U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.¹⁵

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych sześciu tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.¹⁶

Zaburzenia biochemiczne

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.<sup data-drug="Leuzek" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (17

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%.¹⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:²⁰

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.