Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały oszacowane w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.¹

Wchłanianie

Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu w postaci kapsułek wynosi 98%. Po podaniu doustnym obserwuje się dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Spożycie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje minimalne zmniejszenie stopnia wchłaniania imatynibu (11% obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Wpływ uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie produktu leczniczego nie był badany.²

Dystrybucja

W badaniach in vitro, przy zastosowaniu stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% substancji wiązało się z białkami osocza. Główne białka wiążące to albumina, kwaśna alfa-glikoproteina, a w niewielkim stopniu również lipoproteina.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC tego metabolitu w osoczu stanowi zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.⁴

Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)). Pozostała część radioaktywności we krwi pochodzi z metabolitów obecnych w mniejszej ilości.⁵

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamują metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne.⁶

W badaniach in vitro z użyciem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 µmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5.⁷

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu. Ta wartość Ki jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie przewiduje się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁸

Eliminacja

Na podstawie wykrywania związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co wskazuje na zasadność podawania produktu leczniczego raz na dobę. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami produktu leczniczego w zakresie od 25 mg do 1 000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja produktu leczniczego w organizmie była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy produkt podawano raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka populacyjna

W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹²

W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po korekcie względem pc. inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹³

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP (kwaśnej alfa-glikoproteiny), białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁵

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych imatynibu