Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Leuzek 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania imatynibu zostały zebrane w oparciu o kompleksowe badania na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u pacjentów.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym imatynibu u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano zmiany w układzie krwiotwórczym oraz w funkcjonowaniu kluczowych narządów wewnętrznych:²

• Zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego u szczurów, psów i małp
• Towarzyszące zmiany w szpiku kostnym u szczurów i psów

Toksyczność wątrobowa

Wątroba stanowiła jeden z głównych narządów docelowych dla toksycznego działania imatynibu zarówno u szczurów, jak i psów. Obserwowane zmiany biochemiczne i histopatologiczne obejmowały:³

• Łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin
• Brak zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów

U psów otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie efekty hepatotoksyczne były znacznie poważniejsze:⁴

• Ciężkie uszkodzenie wątroby
• Znaczące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Martwica komórek wątrobowych
• Martwica w obrębie przewodów żółciowych
• Rozrost w obrębie przewodów żółciowych

Toksyczność nerkowa

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, zaobserwowano uszkodzenie nerek charakteryzujące się:⁵

• Ogniskową mineralizacją
• Rozszerzeniem cewek nerkowych
• Zwyrodnieniem cewek nerkowych
• Zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny u niektórych osobników

U szczurów po podaniu większych dawek imatynibu przez dłuższy okres obserwowano zmiany w układzie moczowym:⁶

• Rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego po dawkach ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni
• Brak towarzyszących zmian wskaźników w surowicy i moczu

Podczas długotrwałego podawania imatynibu zaobserwowano zwiększoną częstość zakażeń oportunistycznych oraz pogorszenie przebiegu zahamowanych infekcji u badanych zwierząt.⁷

Badania długookresowe

W 39-tygodniowym badaniu na małpach ustalono poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) na 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.⁸

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności imatynibu wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od rodzaju testu:⁹

• Brak działania genotoksycznego w:
  • badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa)
  • badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)
  • testach in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów

Pozytywne efekty genotoksyczne stwierdzono w badaniu in vitro na komórkach jajnika chomików, gdzie zaobserwowano działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej.¹⁰

Dodatkowo, dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazywały działanie mutagenne:¹¹

• Obie substancje wykazały działanie mutagenne w teście Amesa
• Jedna z nich wykazała również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego

Wpływ na płodność

Badania wpływu imatynibu na płodność u samców szczurów wykazały istotne zmiany po zastosowaniu wyższych dawek:¹²

• Przy dawce 60 mg/kg podawanej przez 70 dni przed kojarzeniem:
  • Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
  • Zmniejszenie procentu ruchliwych plemników
• Dawka 60 mg/kg jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała
• Nie obserwowano takich efektów przy dawkach ≤ 20 mg/kg

U psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.¹³

Badania wpływu imatynibu na samice szczurów wykazały:¹⁴

• Brak wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic przy podawaniu leku między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży
• Przy dawce 60 mg/kg:
  • Istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Brak takich działań przy dawkach ≤ 20 mg/kg

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów po podaniu imatynibu w dawce 45 mg/kg mc./dobę zaobserwowano:¹⁵

• Czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży
• Zwiększoną liczbę urodzonych martwych młodych
• Zwiększoną liczbę młodych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie

U młodych pokolenia F1, po zastosowaniu tej samej dawki leku (45 mg/kg mc./dobę), obserwowano:¹⁶

• Zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania
• Nieznaczne zmniejszenie liczby młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka
• Brak wpływu na płodność
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Zmniejszenie liczby żywych płodów

Dawka NOEL (brak działań niepożądanych) zarówno dla matek potomstwa, jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁷

Działanie teratogenne

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Efekty teratogenne obejmowały:¹⁸

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklina mózgowa
• Nieobecność/redukcja kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Nie obserwowano działania teratogennego po zastosowaniu dawek ≤ 30 mg/kg.¹⁹

Badania u młodych zwierząt (model pediatryczny)

W badaniu toksykologicznym rozwoju młodych szczurów (10 do 70 dni po urodzeniu) nie zidentyfikowano nowych narządów docelowych, w porównaniu do narządów docelowych u osobników dorosłych.²⁰

W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano:²¹

• Wpływ na wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy
• Opóźnienie separacji napletka

Efekty te obserwowano przy ekspozycji stanowiącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.

Ponadto, u młodych zwierząt w fazie usamodzielniania się obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.²²

Badanie rakotwórczego działania

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano lek w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:²³

• Statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę
• Statystycznie istotne skrócenie czasu życia samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc./dobę

Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało jako główne przyczyny śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych:²⁴

• Kardiomiopatię (u szczurów obu płci)
• Przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic)
• Brodawczaka gruczołu napletkowego

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były:²⁵

• Nerki
• Pęcherz moczowy
• Cewka moczowa
• Gruczoł napletkowy i łechtaczkowy
• Jelito cienkie
• Przytarczyce
• Nadnercza
• Dno żołądka

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi:²⁶

• Około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę
• 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m²pc./dobę

Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.

Występowanie innych zmian nowotworowych odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę:²⁷

• Gruczolak/rak nerek
• Brodawczak pęcherza moczowego i cewki moczowej
• Gruczolakorak jelita cienkiego
• Gruczolaki przytarczyc
• Łagodne i złośliwe guzy części rdzennej nadnerczy
• Brodawczaki/raki dna żołądka

Ta dawka stanowiła odpowiednio:

• Około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę
• 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę

Dawka NOEL w tym przypadku wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.²⁸

Mechanizm oraz znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.²⁹

Zmiany nienowotworowe

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w:³⁰

• Układzie sercowo-naczyniowym
• Trzustce
• Narządach układu wewnątrzwydzielniczego
• Zębach

Najważniejsze zmiany dotyczyły układu krążenia:

• Przerost mięśnia sercowego
• Rozstrzeń jam serca
• Objawy niewydolności serca u niektórych zwierząt

Ocena ryzyka dla środowiska

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.³¹