Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib, substancja czynna leku Leuzek, jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 i wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia stężenia imatynibu w osoczu, a także do zmiany stężenia innych leków stosowanych jednocześnie.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco spowalniać metabolizm imatynibu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że jednorazowe podanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) spowodowało wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) imatynibu o 26% oraz zwiększenie ekspozycji całkowitej (AUC) o 40%.²

Do substancji mogących zwiększać stężenie imatynibu należą:

• Inhibitory proteazy – indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir – stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych³
• Azole przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol – stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych⁴
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna – stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych⁵

Substancje zmniejszające stężenie imatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Szczególnie silnym induktorem jest ryfampicyna – jej uprzednie wielokrotne podawanie w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu 400 mg spowodowało zmniejszenie Cmax i AUC imatynibu odpowiednio o co najmniej 54% i 74%.⁶

Do substancji mogących zmniejszać stężenie imatynibu należą:

• Leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina – u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych jednocześnie imatynibem i przeciwpadaczkowymi lekami indukującymi enzymy obserwowano zmniejszenie AUC imatynibu o 73%⁷
• Inne leki indukujące CYP3A4 – deksametazon, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon⁸
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)⁹

Z uwagi na znaczne ryzyko obniżenia skuteczności terapii, należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem.¹⁰

Wpływ imatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Imatynib może wpływać na metabolizm innych leków poprzez hamowanie aktywności enzymów cytochromu P450. Wykazano, że imatynib hamuje aktywność CYP3A4, co prowadzi do zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten izoenzym. W badaniach wykazano zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (typowego substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie pod wpływem imatynibu.¹¹

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:¹²

• Leki immunosupresyjne – cyklosporyna, takrolimus, syrolimus – stosowane m.in. po przeszczepach narządów
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd – stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, diergotamina – stosowane w leczeniu migreny
• Opioidowe leki przeciwbólowe – fentanyl, alfentanyl – stosowane w leczeniu silnego bólu
• Leki przeciwhistaminowe – terfenadyna – stosowane w leczeniu alergii
• Leki przeciwnowotworowe – bortezomib, docetaksel
• Leki antyarytmiczne – chinidyna – stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca

Imatynib może również zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak:¹³

• Triazolobenzodiazepiny – np. alprazolam, midazolam – stosowane jako leki uspokajające i nasenne
• Blokery kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny – np. amlodypina, nifedypina – stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego
• Statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA – stosowane w leczeniu hipercholesterolemii

Interakcje związane z CYP2D6

Imatynib hamuje również aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. W badaniach klinicznych imatynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę wykazywał działanie hamujące na metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, zwiększając jego Cmax i AUC o około 23%.¹⁴

Chociaż modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu i substratów CYP2D6, zaleca się ostrożność w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem zaleca się monitorowanie kliniczne.¹⁵

Interakcje z paracetamolem

Badania in vitro wykazały, że Leuzek hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l, jednak tego zjawiska nie zaobserwowano w badaniach in vivo po jednoczesnym podaniu 400 mg imatynibu i 1000 mg paracetamolu. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek imatynibu i paracetamolu, gdyż większe dawki tych leków nie były badane pod kątem interakcji.¹⁶

Interakcje z lewotyroksyną

U pacjentów po tyreoidektomii (usunięciu tarczycy), otrzymujących lewotyroksynę, imatynib może zmniejszać całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Wskazane jest regularne monitorowanie funkcji tarczycy u pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących jednocześnie imatynib i lewotyroksynę.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu, pacjenci wymagający jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny (np. warfaryny).¹⁸

Interakcje z chemioterapeutykami

Istnieją doświadczenia kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Philadelphia), jednak interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, takie jak hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać podczas terapii skojarzonej.¹⁹

Szczególnie donoszono, że jednoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności. Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi produktami leczniczymi wymaga szczególnej ostrożności i dokładnego monitorowania pacjenta.²⁰

Interakcje z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych klinicznych nie ma szczegółowych informacji dotyczących interakcji imatynibu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyka związane z ich jednoczesnym stosowaniem. Zarówno imatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu oraz nasilenia działań niepożądanych, szczególnie hepatotoksyczności.

Dodatkowo, alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, co potencjalnie może modyfikować metabolizm imatynibu i innych leków przyjmowanych przez pacjenta. W przypadku pacjentów stosujących jednocześnie inne leki wchodzące w interakcje z imatynibem, spożycie alkoholu może dodatkowo komplikować obraz kliniczny i zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Z powyższych względów zaleca się ostrożność w spożywaniu alkoholu przez pacjentów leczonych imatynibem, a w przypadku chorych z zaburzeniami czynności wątroby lub stosujących wiele leków jednocześnie, należy rozważyć całkowitą abstynencję od alkoholu podczas terapii imatynibem.

Tabela interakcji leku Leuzek