Właściwości farmakodynamiczne
Lepsitam 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Lepsitam

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Lepsitam, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, a dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, chemicznie niepowiązana z innymi istniejącymi substancjami czynnymi stosowanymi w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania lewetyracetamu

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie jest jeszcze w pełni poznany. Wyniki badań laboratoryjnych in vitro i in vivo sugerują, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na wewnątrzkomórkowe stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez:

• częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów

²

Dodatkowo lewetyracetam wykazuje zdolność częściowego znoszenia hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny. Istotnym odkryciem jest fakt, że lewetyracetam wiąże się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, którym jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników. Badania wykazały, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To wskazuje, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A prawdopodobnie stanowi główny mechanizm przeciwpadaczkowego działania tego leku.³

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie protekcyjne przeciw drgawkom w wielu zwierzęcych modelach padaczkowych. Substancja jest skuteczna zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując przy tym działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie. Szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego u ludzi został potwierdzony zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co zaobserwowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG) podczas monitorowania wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlno-napadowej na przerywane bodźce świetlne.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Efektywność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych kontrolowanych placebo z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby. W badaniach tych stosowano dawki dobowe 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analiza zbiorcza wyników tych badań wykazała, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono redukcję liczby napadów częściowych w tygodniu o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych podczas leczenia stałymi dawkami (12/14 tygodni terapii), wynosił:⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży (4-16 lat)

W przypadku populacji pediatrycznej w wieku od 4 do 16 lat skuteczność lewetyracetamu oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. W badaniu tym lewetyracetam stosowany był w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały znaczącą przewagę leku nad placebo – redukcję liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 19,6%. Długoterminowa obserwacja pacjentów wykazała ponadto, że całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy wystąpiło u 11,4% pacjentów, a całkowite ustąpienie napadów na rok lub dłużej zaobserwowano u 7,2% chorych.⁶

Skuteczność u niemowląt i dzieci (1 miesiąc do poniżej 4 lat)

Skuteczność lewetyracetamu w najmłodszej grupie wiekowej (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dostosowanych do wieku:

• niemowlęta od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• niemowlęta i dzieci od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była dzielona na dwie dawki podzielone. Głównym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez specjalistę podlegającego procedurom podwójnie ślepej próby. Analizą skuteczności objęto 109 pacjentów, u których zarejestrowano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresie oceny. Wyniki wykazały, że odpowiedź na leczenie wystąpiła u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam, w porównaniu do 19,6% pacjentów w grupie placebo. Efekty te były spójne w całej badanej grupie wiekowej. W przypadku długoterminowej terapii, u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% napady nie występowały przez co najmniej rok.⁷

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniono także 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.⁸

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została oceniona w dużym badaniu klinicznym u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Badanie przeprowadzono w grupach równoległych, metodą podwójnie ślepej próby, w celu wykazania równoważności (ang. non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). W badaniu wzięło udział 576 pacjentów, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.

Główny punkt końcowy – 6-miesięczny okres bez napadów – osiągnięto u porównywalnego odsetka pacjentów w obu grupach: 73,0% leczonych lewetyracetamem i 72,8% leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wynosiła zaledwie 0,2% (95% CI: -7,8 do 8,2). Co ważne, u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).⁹

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną wykazano, że u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych spośród 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie innych równocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁰

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych badano u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Przeprowadzono 16-tygodniowe badanie porównawcze, kontrolowane placebo, metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości uczestników badania rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Wyniki wykazały znaczącą skuteczność lewetyracetamu – zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy zaobserwowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z kontrolą placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli dorośli, młodzież oraz niewielka liczba dzieci cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, takim jak:

• młodzieńcza padaczka miokloniczna
• młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej wystąpiło u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 45,2%. Długoterminowa obserwacja pacjentów wykazała całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.¹²