Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lepsitam 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lepsitam

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Lepsitam, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Dane pochodzące z tych badań są istotne dla pełnej charakterystyki profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej i stosowaniem u ludzi.

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości

Konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości przeprowadzone dla lewetyracetamu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane te stanowią podstawę do uznania leku za bezpieczny w kontekście potencjalnych mutacji genetycznych czy działania kancerogennego.¹

Zmiany w wątrobie obserwowane w badaniach na gryzoniach

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy obserwowano pewne działania niepożądane przy poziomach ekspozycji zbliżonych do stosowanych klinicznie u ludzi. Zmiany te dotyczyły głównie wątroby i wskazywały na reakcje adaptacyjne organizmu zwierząt na substancję. Obserwacje te obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby – będące typowym objawem adaptacji metabolicznej narządu
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego – wskazujący na zwiększoną aktywność hepatocytów
• Nacieczenie tłuszczowe – świadczące o zmianie metabolizmu lipidów w komórkach wątroby
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu – odzwierciedlające zmiany funkcjonalne w wątrobie

Te obserwacje, choć nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych, mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej i powinny być brane pod uwagę przy długotrwałym stosowaniu leku.

Wpływ na płodność i zdolności reprodukcyjne

Badania wpływu lewetyracetamu na rozrodczość nie wykazały działań niepożądanych wpływających na płodność lub zdolności reprodukcyjne zarówno u samic, jak i samców szczurów. W badaniach stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Ocenie poddano zarówno pokolenie rodzicielskie, jak i pokolenie F1, nie obserwując negatywnego wpływu na parametry rozrodcze.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tych badań wykazały:⁴

• Przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych przy dawce 3600 mg/kg mc./dobę
• Brak wpływu na śmiertelność zarodków
• Brak zwiększonej częstości wad rozwojowych

Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL określono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Wpływ lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy u królików oceniono w czterech badaniach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁶

• Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnych samic
• Przy dawce 1800 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększona częstość płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi przy dawce 1800 mg/kg mc./dobę

Na podstawie tych obserwacji ustalono wartość NOAEL dla samic na poziomie poniżej 200 mg/kg mc./dobę, a dla płodów na poziomie 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².⁷

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów, przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu wynoszących 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Nawet przy najwyższej badanej dawce (1800 mg/kg mc./dobę) nie zaobserwowano działań niepożądanych u samic F0 ani wpływu na przeżywalność, wzrost i rozwój potomstwa F1 aż do zakończenia okresu karmienia mlekiem matki. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁸

Wpływ na noworodki i młode zwierzęta

W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ta dawka odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te sugerują bezpieczeństwo stosowania lewetyracetamu w populacji pediatrycznej, choć oczywiście wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu wskazują na ogólnie dobry profil bezpieczeństwa substancji. Obserwowane w badaniach na zwierzętach adaptacyjne zmiany w wątrobie, mogące mieć potencjalne znaczenie kliniczne, nie zostały dotychczas potwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi, jednak nadal wymagają uwagi przy długotrwałym stosowaniu leku. Dane przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego lewetyracetamu, co jest istotne przy przewlekłym podawaniu leku pacjentom z padaczką. Badania na zwierzętach wskazują również na bezpieczeństwo stosowania leku w kontekście rozrodczości i rozwoju zarówno prenatalnego, jak i postnatalnego, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym oraz pacjentów pediatrycznych.