Właściwości farmakokinetyczne leku Lewetyracetam

Lewetyracetam, substancja czynna zawarta w preparacie Lepsitam, charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Podczas wielokrotnego podawania nie występują zmiany klirensu, a na parametry farmakokinetyczne nie wpływają czynniki takie jak płeć, rasa czy rytm dobowy. Profil farmakokinetyczny leku u pacjentów z padaczką jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie i liniowy przebieg procesu, możliwe jest przewidywanie stężenia leku w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.²

Badania wykazały istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek oraz dla roztworu doustnego po 4 godzinach od podania.³

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając całkowitą biodostępność bliską 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 1,3 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, natomiast przy dawkowaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax osiąga wartość 43 µg/ml.⁴

Warto podkreślić, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od przyjętej dawki ani nie ulega modyfikacji pod wpływem pokarmu, co zwiększa wygodę stosowania leku.⁵

Dystrybucja

Dla lewetyracetamu brak jest dostępnych danych dotyczących przenikania substancji do tkanek u ludzi. Zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, wykazują niskie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w stopniu mniejszym niż 10%. Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie człowieka.<sup data-drug="Lepsitam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (6

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnym procesom metabolicznym u człowieka. Główny szlak metabolizmu, odpowiadający za biotransformację 24% dawki, stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. W wyniku tego procesu powstaje główny metabolit oznaczony jako ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Co istotne, reakcja hydrolizy zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, a nie wyłącznie w wątrobie.⁷

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity lewetyracetamu o mniejszym znaczeniu ilościowym:

• Metabolit powstający w wyniku hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)
• Metabolit powstający poprzez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% podanej dawki leku.⁸

Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu.⁹

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności najważniejszych izomerów ludzkiego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego.¹⁰

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub wykazywał jedynie niewielki wpływ na enzymy CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Obserwowano natomiast łagodną indukcję enzymów CYP2B6 i CYP3A4. Zarówno dane in vitro, jak i wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną sugerują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji między produktem Lepsitam a innymi substancjami czynnymi jest niewielkie.¹¹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje stały niezależnie od dawki, drogi podania czy wielokrotności stosowania. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹²

Główną drogę eliminacji lewetyracetamu z organizmu stanowi wydalanie przez nerki – średnio 95% dawki jest wydalane z moczem, z czego około 93% wydala się w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i odpowiada jedynie za około 0,3% dawki.¹³

W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem obejmuje 66% dawki w postaci niezmienionego lewetyracetamu oraz 24% dawki w formie jego głównego metabolitu.¹⁴

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast jego głównego metabolitu (ucb L057) – 4,2 ml/min/kg mc. Takie wartości klirensu wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następującą po niej reabsorpcją kanalikową. Główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i filtrację kłębuszkową. Całkowite wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹⁵

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin). Zmiana ta wynika ze zmniejszonej wydolności nerek charakterystycznej dla tej grupy wiekowej.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej leku Lepsitam w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁷

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin w okresie między dializami oraz skraca się do około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest 51% lewetyracetamu.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens leku był zmniejszony o ponad 50%. Redukcja ta wynikała głównie z towarzyszących zaburzeń czynności nerek.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 20 mg/kg mc. dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.²⁰

W badaniach z wielokrotnym podawaniem lewetyracetamu dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę, lek był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało po 0,5-1,0 godzinie od podania. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki zarówno dla stężenia maksymalnego, jak i obszaru pod krzywą stężenia. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg mc.²¹

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca – 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania (5,3 godziny) był krótszy niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens (1,5 ml/min/kg mc.) był szybszy niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²²

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała była znacząco powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz z pozorną objętością dystrybucji. Na oba parametry wpływał również wiek pacjenta. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²³

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁴