Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Teva 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu pochodzą z szeregu badań toksykologicznych i teratologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku, które mają istotne znaczenie dla oceny jego profilu bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenne działanie lenalidomidu

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano znaczące działanie teratogenne. U potomstwa samic małp, którym podawano substancję czynną w trakcie ciąży, zaobserwowano szereg zewnętrznych wad wrodzonych, w tym:²

• Atrezję odbytu – wrodzony brak lub nieprawidłowe zwężenie odbytu
• Liczne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Brak prawidłowej rotacji kończyn
  • Częściowy lub całkowity brak elementów kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienia narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Podobne badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące wady:⁴

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Warto zauważyć, że chociaż niektóre z tych działań występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijające się płody.⁵

Toksyczność ostra

Badania nad toksycznością ostrą wykazały, że lenalidomid może powodować poważne działania toksyczne przy wysokich dawkach. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni prowadziło do odwracalnego, związanego z leczeniem zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania na małpach

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono również na małpach. Zaobserwowano następujące efekty:⁸

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.⁹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹⁰

Badania in vitro

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na ludzkich limfocytach
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki wszystkich tych badań wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹¹

Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji na temat potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów po długotrwałym stosowaniu leku.¹²

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne mają istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w praktyce klinicznej. Szczególnie ważne jest podkreślenie silnego działania teratogennego obserwowanego zarówno u małp, jak i królików, co uzasadnia bezwzględną konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym przyjmujących lenalidomid oraz unikania stosowania leku w ciąży.

Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania hematologiczne (wpływ na komórki krwi i szpik kostny) znajdują odzwierciedlenie w profilu działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów. Ponadto, zmiany w układzie nerkowym obserwowane u szczurów mogą wskazywać na potencjalne ryzyko nefrotoksyczności, co może być istotne przy stosowaniu leku u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.