Właściwości farmakokinetyczne Lenalidomide Teva

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek produkowany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów w osoczu wynoszą około 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Lenalidomid wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, choć generalnie dobrze rozpuszcza się także w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie od 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leku jest liniowa zależność między dawką a parametrami ekspozycji (C_max i AUC) zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz posiłków wysokokalorycznych wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu u zdrowych ochotników, obniżając wchłanianie leku o około 20% (redukcja AUC) oraz zmniejszając C_max w osoczu nawet o 50%. Należy jednak podkreślić, że w kluczowych badaniach klinicznych, które posłużyły do rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględniania przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

W badaniach populacyjnych farmakokinetyki wykazano, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u wszystkich grup pacjentów: ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla lenalidomidu jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników, co pozwala na dobrą dystrybucję leku w organizmie.⁵

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa reprodukcyjnego jest to, że lenalidomid przenika do spermy ludzkiej w niewielkiej ilości (mniej niż 0,01% dawki) po podawaniu dawki 25 mg/dobę. Lek jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia terapii.⁶

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co znacząco zmniejsza ryzyko metabolicznych interakcji lekowych. Badania wykazały również, że lenalidomid nie ma działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, dzięki czemu ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest minimalne.⁷

Badania in vitro oraz in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie jest substratem dla większości ważnych transporterów komórkowych, w tym BCRP, MRP1, MRP2, MRP3, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2, MATE1, OCTN1 i OCTN2. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Eliminacja

Lenalidomid wydalany jest głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, natomiast pozostałe 4% leku eliminowane jest z kałem.⁹

Interesującym aspektem eliminacji lenalidomidu jest fakt, że lek w minimalnym stopniu podlega procesowi metabolizmu – aż 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio tylko 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na przynajmniej częściowe aktywne wydalanie substancji.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników (po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę) i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

W dedykowanych badaniach klinicznych nie ustalono farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Jednakże w badaniach populacyjnych farmakokinetyki, obejmujących osoby w wieku od 39 do 85 lat, wykazano, że klirens lenalidomidu, a tym samym ekspozycja na lek w osoczu, nie zależy od wieku. Należy jednak zwrócić uwagę, że u osób starszych istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki i regularnego monitorowania funkcji nerek.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W ocenie funkcji nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz oszacowanie klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹³

Wyniki badań wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC). U pacjentów z poszczególnymi stopniami niewydolności nerek zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹⁴

• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – około 2,5-krotne zwiększenie AUC
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC
• U osób z chorobą nerek w fazie końcowej – około 5-krotne zwiększenie AUC

Te wartości porównywano do połączonej grupy osób z prawidłową czynnością nerek oraz osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Wraz ze zmniejszeniem funkcji nerek wydłuża się również okres półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min. Pomimo tych zmian, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, a wartość C_max pozostaje podobna u osób zdrowych i u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁶

Warto zauważyć, że podczas 4-godzinnej sesji hemodializy eliminowane jest około 30% przyjętej dawki lenalidomidu, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu oceniano głównie w badaniach populacyjnych. Do analiz włączono pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × GGN lub aktywność AST > GGN. Wyniki tych analiz wskazują, że łagodne zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu ani na ekspozycję na lek w osoczu.¹⁸

Dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych, dlatego stosowanie lenalidomidu w tej grupie pacjentów powinno być prowadzone z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą kliniczną.¹⁹

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że takie czynniki jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens leku u dorosłych pacjentów.²⁰