Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Medical Valley 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Lenalidomide Medical Valley

Lenalidomid jest substancją posiadającą asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna, w której enancjomery S(-) i R(+) występują w osoczu w proporcji odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem właściwości fizykochemicznych, lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 0,5 do 2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, parametry farmakokinetyczne Cmax i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu podawanej dawki. Wielokrotne podawanie lenalidomidu nie powoduje znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Badania wykazały, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych podczas przyjmowania lenalidomidu wpływa na jego wchłanianie, powodując około 20% obniżenie wartości AUC oraz 50% redukcję Cmax w osoczu. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych produkt podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu, zatem lenalidomid może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Na podstawie badań populacyjnych farmakokinetyki stwierdzono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Substancja obecna jest również w spermie ludzkiej w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, ale staje się niewykrywalna w spermie zdrowych mężczyzn po 3 dniach od zakończenia terapii.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu wskazują, że nie jest on metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W konsekwencji, stosowanie go jednocześnie z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do interakcji metabolicznych. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych transporterów błonowych, w tym BCRP (białko oporności raka piersi), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁷

Z kolei badania in vivo potwierdziły brak hamującego działania lenalidomidu na pompy transportowe, takie jak BSEP (pompę eksportującą sole kwasów żółciowych), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez wydalanie nerkowe. Aż 90% podanej dawki wydala się z moczem, podczas gdy jedynie 4% z kałem. Lek metabolizowany jest w niewielkim stopniu – 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowane metabolity to hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid, stanowiące odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na występowanie aktywnego wydalania leku przez nerki.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie 3-5 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy ustalaniu dawkowania oraz monitorowanie funkcji nerek.¹²

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek niezwiązaną z chorobą nowotworową wykazały, że wraz z pogarszaniem się czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. Wartość AUC wzrasta około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, 4-krotnie przy ciężkich zaburzeniach oraz 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu z grupą osób z prawidłową lub łagodnie zaburzoną czynnością nerek.¹³

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny przy klirensie kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie leku – wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu.¹⁵

Niewydolność wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyki przeprowadzone u osób z łagodną niewydolnością wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) wykazały, że ten stopień niewydolności nie wpływa na klirens lenalidomidu i ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁶

Inne czynniki wewnętrzne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne lenalidomidu w różnych populacjach pacjentów