Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Grindeks

Lenalidomid, substancja czynna leku Lenalidomide Grindeks, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa, w tym badaniom toksyczności ostrej, przewlekłej, toksyczności rozwojowej oraz potencjału mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotne informacje dla personelu medycznego stosującego ten lek w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność rozwojowa

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano, że substancja ta wywołuje zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa. Stwierdzono występowanie atrezji odbytu oraz wad wrodzonych kończyn górnych i dolnych, takich jak:²

• Kończyny zgięte
• Kończyny skrócone
• Kończyny wadliwie rozwinięte
• Kończyny bez rotacji
• Brak części kończyny
• Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
• Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów obserwowano ponadto różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę zaobserwowano brak płata środkowego płuc, przy czym efekt ten wykazywał zależność od wielkości dawki. Po podaniu dawki 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Dodatkowo po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę występowała zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. Jakkolwiek efekty te obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować ostrą toksyczność u gryzoni. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym określono na poziomie > 2000 mg/kg/dobę.⁵

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym wielokrotnie podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Dawkę, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono jako mniejszą niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

W badaniach na małpach wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i istotnej toksyczności, objawiającej się:⁷

• Znacznym zmniejszeniem masy ciała
• Zmniejszeniem liczby krwinek białych
• Zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych
• Zmniejszeniem liczby płytek krwi
• Krwotokiem wielonarządowym
• Zapaleniem przewodu pokarmowego
• Atrofią układu chłonnego
• Atrofią szpiku kostnego

Z kolei wielokrotne doustne podawanie małpom mniejszych dawek wynoszących 1 i 2 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku powodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, co ustalono przez porównania wartości AUC.⁸

Potencjał mutagenny

Badania mutagenności przeprowadzone zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu. Przeprowadzono następujące testy:⁹

• Badania in vitro:
  • Test mutacji bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Badania na komórkach chłoniaka myszy
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojąderka komórkowego szczura

Wyniki wszystkich tych badań ujawniły brak działania lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań potencjału rakotwórczego lenalidomidu.¹¹

Istotne wnioski z badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na potencjał teratogenny lenalidomidu, co jest szczególnie istotne dla praktyki klinicznej. Obserwacje wpływu na hematopoezę i układ limfatyczny u małp potwierdzają konieczność monitorowania parametrów morfologii krwi u pacjentów leczonych lenalidomidem. Działania niepożądane na poziomie nerkowym obserwowane u szczurów mogą sugerować potrzebę zachowania ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak potencjału mutagennego stanowi pozytywną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa leku, choć brak badań rakotwórczości pozostawia pewien obszar niepewności.¹²