Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną zawierającą asymetryczny atom węgla, występującą jako mieszanina racemiczna form optycznie aktywnych S(-) i R(+). Charakteryzuje się on lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1N buforze HCl. Względne stężenie enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynosi odpowiednio około 56% i 44%.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo lenalidomid jest szybko wchłaniany u zdrowych ochotników, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników wartości Cmax oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie lenalidomidu nie prowadzi do istotnej kumulacji leku w organizmie.²

Spożycie wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku wpływa na profil wchłaniania lenalidomidu u zdrowych ochotników, zmniejszając wartość AUC o około 20% i Cmax o 50%. Jednak w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego lek był przyjmowany niezależnie od posiłków, co znalazło odzwierciedlenie w ocenie skuteczności i bezpieczeństwa. Z tego względu lenalidomid można stosować zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Substancja obecna jest w ludzkim nasieniu w niskich stężeniach (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, natomiast staje się niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania leku.⁵

Metabolizm

Wyniki badań metabolizmu in vitro wskazują, że lenalidomid nie podlega biotransformacji przez enzymy układu cytochromu P450. To sugeruje, że podawanie lenalidomidu jednocześnie z lekami hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450 prawdopodobnie nie spowoduje istotnych klinicznie interakcji metabolicznych. Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co dodatkowo minimalizuje ryzyko interakcji podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami będącymi substratami tych enzymów.⁶

Lenalidomid jest słabo metabolizowany – aż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Zidentyfikowane metabolity to hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁷

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu istotnych transporterów, w tym:⁸

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Wydalanie

Większość lenalidomidu (90%) wydalana jest przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%, natomiast pozostałe 4% dawki wydalane jest z kałem. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny mechanizm wydalania substancji.¹⁰

Okres półtrwania (t1/2) lenalidomidu w osoczu przy dawkach od 5 do 25 mg wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników i od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie prowadzono szczególnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analiza populacyjna obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje jednak większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki i monitorowania funkcji nerek.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia nienowotworowe. W badaniach tych stosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany w 24-godzinnej zbiórce moczu oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wykazały, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia upośledzenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC).¹³

Należy podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki objęła pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brakuje danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:¹⁶

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)