Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego lenalidomidu przeprowadzono szereg badań na zwierzętach, obejmujących toksyczność rozwojową, toksyczność po podaniu wielokrotnym, mutagenność oraz badania embriotoksyczności. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność rozwojowa

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki wykazały, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic, które otrzymywały lek w trakcie ciąży. Wady te obejmowały:²

• Atrezję odbytu – wrodzony brak lub zarośnięcie naturalnego otworu odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców) i/lub polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące wady rozwojowe:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż powyższe efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra

Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. W badaniach na gryzoniach minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2 000 mg/kg/dobę.^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym u szczurów

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Toksyczność po podaniu wielokrotnym u małp

Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do poważnych efektów toksycznych:⁸

• Śmiertelność
• Znaczna utrata masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek:
  • białych (leukopenia)
  • czerwonych (anemia)
  • płytek krwi (trombocytopenia)
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku zaobserwowano łagodniejsze, odwracalne działania niepożądane:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofia grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę (dawka odpowiadająca w przybliżeniu ekspozycji u ludzi na podstawie wartości AUC)

Mutagenność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno in vitro, jak i in vivo:¹⁰

Badania in vitro:

• Mutacje bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wyniki tych badań ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹¹