Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid wykazuje właściwości farmakokinetyczne charakterystyczne dla związków z asymetrycznym atomem węgla, występując w formie dwóch czynnych optycznie enancjomerów: S(-) i R(+). Substancja produkowana jest jako mieszanina racemiczna, z względnymi stężeniami enancjomerów w osoczu wynoszącymi odpowiednio około 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, obserwuje się liniowy wzrost wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) proporcjonalnie do zwiększania dawki. Wielokrotne podawanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji substancji w organizmie.²

Jednoczesne spożycie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz posiłków wysokokalorycznych istotnie wpływa na wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników, prowadząc do około 20% zmniejszenia wartości AUC oraz 50% redukcji wartości Cmax w osoczu. Pomimo tego, w głównych badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględniania posiłków, co pozwala na stosowanie leku niezależnie od przyjmowania pokarmu.³

Analizy farmakokinetyczne w populacji pacjentów potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro z zastosowaniem znakowanego izotopowo (14C)-lenalidomidu wykazano, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Substancja jest obecna w nasieniu ludzkim w niewielkiej ilości (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i staje się niewykrywalna po 3 dniach od zakończenia podawania leku u zdrowych mężczyzn.<sup data-drug="Lenalidomide Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był niski i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w nasieniu ludzkim (5

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro dotyczące metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450. Fakt ten sugeruje, że jednoczesne stosowanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy układu cytochromu P450 nie powinno prowadzić do klinicznie istotnych interakcji metabolicznych. Dodatkowo, badania in vitro nie wykazały działania hamującego lenalidomidu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁶

Analiza profilu transporterów wykazała, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Ponadto, substancja nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu lenalidomidu wynosi 90%, natomiast pozostałe 4% substancji jest wydalane z kałem. Metabolizm lenalidomidu zachodzi w niewielkim stopniu, gdyż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość fizjologicznej filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania substancji przez nerki.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin (zakres 3-5 godzin) u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę, a wartości te są podobne u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to w analizach populacyjnych uwzględniono pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (39-85 lat). Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku pacjenta, co przekłada się na podobną ekspozycję na lek w osoczu niezależnie od wieku. Należy jednak uwzględnić, że u osób starszych istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki i monitorowania funkcji nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach tych wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: 24-godzinny pomiar klirensu kreatyniny w moczu oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że wraz z pogarszaniem się funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, prowadzące do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek wartość AUC była odpowiednio około 2,5-, 4- lub 5-krotnie większa w porównaniu do łączonej grupy osób z prawidłową funkcją nerek i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Lenalidomide Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czyności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 mL/min do ponad 9 godzin u pacjentów ze zmniejszoną funkcją nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min). Zaburzenia czynności nerek nie wpływają natomiast na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, co potwierdza podobna wartość Cmax u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych. Podczas pojedynczej 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 30% podanej dawki lenalidomidu.^{50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 12}

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu obejmowały pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST >GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>13}

Inne czynniki wewnętrzne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że takie czynniki jak masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁴