Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomide Fresenius Kabi

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Lenalidomide Fresenius Kabi wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg istotnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych wszystkich leków stosowanych w skojarzeniu z lenalidomidem przed rozpoczęciem terapii.¹

Teratogenność i zapobieganie ciąży

Ze względu na strukturalne podobieństwo lenalidomidu do talidomidu, substancji o udowodnionym działaniu teratogennym powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone, należy przestrzegać rygorystycznych zasad zapobiegania ciąży. Badania na małpach wykazały, że lenalidomid wywołuje wady wrodzone podobne do obserwowanych po talidomidzie. U ludzi stosowanie lenalidomidu w ciąży może prowadzić do działania teratogennego.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentkę lub partnerkę pacjenta uznaje się za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• wiek ≥50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁴

Program zapobiegania ciąży

Poradnictwo dla kobiet mogących zajść w ciążę

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu⁵

Poradnictwo dla mężczyzn

Dane farmakokinetyczne wykazują, że lenalidomid obecny jest w nasieniu ludzkim w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn. W ramach środków ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą:

• rozumieć ryzyko teratogenności w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę
• używać prezerwatyw podczas pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych metod antykoncepcji (nawet po wazektomii) w czasie leczenia, przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki i/lub zakończeniu leczenia
• natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas leczenia lub krótko po zakończeniu stosowania Lenalidomide Fresenius Kabi oraz skierować partnerkę do specjalisty w dziedzinie teratologii⁶

Obowiązki lekarza przepisującego lek

Lekarz przepisujący Lenalidomide Fresenius Kabi musi upewnić się, że:

• pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia
• pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki⁷

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu produktu, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.⁸

Do odpowiednich metod antykoncepcji zalicza się:

• implanty
• system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia)
• pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)⁹

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej (i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza), stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.¹⁰

Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.¹¹

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.¹²

Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.¹³

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z poniższymi zaleceniami. Wymóg ten dotyczy również kobiet, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.¹⁴

Przed rozpoczęciem leczenia

Test ciążowy należy przeprowadzić pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której przepisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.¹⁵

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test ciążowy wykonywany pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano produkt leczniczy, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego produkt leczniczy.¹⁶

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni przekazywać leku innym osobom i powinni zwrócić niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia.¹⁷

Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie powinien oddawać krwi ani nasienia.¹⁸

Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.¹⁹

Materiały edukacyjne i ograniczenia przepisywania

Podmiot odpowiedzialny dostarcza materiały edukacyjne dla pracowników ochrony zdrowia, podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczające porady na temat antykoncepcji i wskazówek dotyczących wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów o znanym zagrożeniu teratogennym i zasadach zapobiegania ciąży oraz przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną, kartę pacjenta lub narzędzie równoważne.²⁰

Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych dotyczących wskazania, co ma na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania leku poza wskazaniami na terenie danego kraju.²¹

Idealnie, wykonanie testu ciążowego, wystawienie recepty i wydanie leku powinno odbywać się tego samego dnia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym.²²

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.²³

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, a także należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).²⁴

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.²⁵

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii wiązało się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej.²⁶

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.²⁷

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.²⁸

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują takie objawy jak: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.²⁹

Jeżeli u pacjenta wystąpi jakikolwiek epizod choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce, zgodnie z oceną stosunku ryzyka do korzyści. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową.³⁰

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.³¹

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi, w tym:

• liczbę krwinek białych z rozmazem
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny i hematokryt

Badania te należy wykonywać:

• przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać:

• co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu
• następnie na początku każdego cyklu

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać:

• co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
• co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
• następnie na początku każdego cyklu³²

Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i/lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.³³

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie.³⁴

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym.³⁵

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

Działania niepożądane w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. W drugiej analizie zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego.³⁶

Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach leczenia podtrzymującego lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po ASCT (32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% vs 0,7% w badaniu IFM 2005-02).³⁷

Działania niepożądane związane z neutropenią prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i placebo w obu badaniach (0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w CALGB 100104 oraz 0,3% vs 0% w IFM 2005-02).³⁸

Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki.³⁹

Specyficzne populacje pacjentów ze szpiczakiem mnogim

W badaniu SWOG S0777, neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej lenalidomid z deksametazonem (Rd) (2,7% vs 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w obu grupach (0,0% vs 0,4%).⁴⁰

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem jest związane z niższą częstością neutropenii 4. stopnia niż po zastosowaniu terapii porównawczej (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 cyklach czterotygodniowych] vs 15% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon, talidomid).⁴¹

Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia w tych grupach występowały z podobną częstością (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 vs 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon, talidomid).⁴²

Leczenie skojarzone lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu wiąże się z wyższą częstością neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p vs 7,8% w grupie MPp+p). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p vs 0,0% w grupie MPp+p).⁴³

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych wcześniej co najmniej jednym schematem, skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z wyższą częstością neutropenii 4. stopnia (5,1% vs 0,6% w grupie placebo i deksametazonu). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% vs 0,0% w grupie placebo i deksametazonu).⁴⁴

Zespoły mielodysplastyczne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.⁴⁵

Chłoniak z komórek płaszcza

Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.⁴⁶

Chłoniak grudkowy

Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab.⁴⁷

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.⁴⁸

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który powoduje ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem, melfalanem i prednizonem, monoterapii lenalidomidem ani po długotrwałym stosowaniu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.⁴⁹

Jednak skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością neuropatii obwodowej. Częstość była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie.⁵⁰

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zgonów. Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia.⁵¹

Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u pacjentów z dużym rozmiarem guza. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.⁵²

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (MIPI) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare”.⁵³

Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta.⁵⁴

Chłoniak grudkowy

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta.⁵⁵

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁵⁶

Rozmiar guza w chłoniaku z komórek płaszcza

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.⁵⁷

Wczesny zgon

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%).⁵⁸

Zdarzenia niepożądane

W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane (7/11, 64%).⁵⁹

Dlatego pacjentów z dużą masą guza należy uważnie obserwować pod kątem działań niepożądanych, w tym objawów przedmiotowych reakcji typu „tumour flare” (TFR). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.⁶⁰

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).⁶¹

Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji.⁶²

W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁶³

Nietolerancja laktozy

Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Fresenius Kabi zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁴

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (SPM) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite.⁶⁵

W badaniach klinicznych dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu obserwowano:

• 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat).
• 2,12-krotne zwiększenie częstości SPM litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat).⁶⁶

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy:

• częstość występowania hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat).
• obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat).⁶⁷

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, natomiast częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21–1,04 na 100 osobolat.⁶⁸

Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest również istotne w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając lub stosując Lenalidomide Fresenius Kabi w takim przypadku.⁶⁹

W badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego po ASCT częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat u pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT).⁷⁰

Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat u pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT).⁷¹

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z wykorzystaniem dużych dawek melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych czy występują u nich drugie nowotwory pierwotne oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.⁷²

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Kariotyp: Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną.⁷³

W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁷⁴

Status genu TP53: U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p = 0,0038).⁷⁵

Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.⁷⁶

Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (AML) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomid/rytuksymab i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących placebo/rytuksymab.⁷⁷

Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących placebo/rytuksymab, przy medianie czasu obserwacji 30,59 miesiąca (zakres: 0,6–50,9 miesiąca).⁷⁸

Nieczerniakowy rak skóry stanowi stwierdzone zagrożenie i obejmuje przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry.⁷⁹

Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM.⁸⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka.⁸¹

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką.⁸²

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia produktu leczniczego we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.⁸³

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim narażeni są na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wyższą częstość występowania infekcji obserwowano u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (NDMM), niekwalifikujących się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu z pacjentami leczonymi melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo.⁸⁴

Zakażenia ≥3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i w efekcie na złagodzenie choroby.⁸⁵

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).⁸⁶

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego zakończyła się zgonem.⁸⁷

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁸⁸

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁸⁹

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁹⁰

Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.⁹¹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym przypadki zakończone zgonem. Występowanie PML notowano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Najczęściej przypadki te zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub u tych, u których wcześniej stosowano inną chemioterapię immunosupresyjną.⁹²

Zadaniem lekarza jest regularne kontrolowanie pacjenta oraz uwzględnianie PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarz powinien również doradzić pacjentowi, że należy powiedzieć swojemu partnerowi lub opiekunowi o odbywanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.⁹³

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań.⁹⁴

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze podawanie produktu leczniczego, aż do czasu wykluczenia, że PML nie występuje. Jeśli badania potwierdzą PML, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu.⁹⁵

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa w przypadku pacjentów:

• w wieku >75 lat
• ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania
• sprawnością w skali ECOG ≥2
• klirensem kreatyniny <60 mL/min

Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem powyższych czynników.⁹⁶

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.⁹⁷

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁹⁸