Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Lenalidomide Fresenius Kabi dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem w praktyce klinicznej. Badania te obejmują ocenę toksyczności rozwojowej, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz potencjału genotoksycznego i karcynogennego.¹

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono na modelach zwierzęcych, głównie u małp i królików. U małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę w okresie ciąży, obserwowano liczne wady wrodzone u potomstwa. Wśród nich szczególnie istotne były zewnętrzne wady rozwojowe obejmujące atrezję odbytu oraz wady kończyn górnych i dolnych. Charakterystyczne zmiany kończyn obejmowały: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, zaburzenia rotacji z lub bez części kończyny, a także oligo- i/lub polidaktylię.²

Dodatkowo, u pojedynczych płodów małp zaobserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

³

Podobne badania przeprowadzono u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki, a przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Pomimo że te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę odnotowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid cechuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą u gryzoni, z minimalnymi dawkami letalnymi po podaniu doustnym przekraczającymi 2000 mg/kg/dobę.^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym podawano doustnie dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, obserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech poziomach dawkowania, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) określono jako mniejszy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie wyższą niż ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

Wielokrotne podawanie lenalidomidu małpom w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, w tym śmiertelności. Obserwowano znaczną toksyczność obejmującą:

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

⁷

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę odnotowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych, co odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi po obliczeniu na podstawie porównania wartości AUC.⁸

Potencjał genotoksyczny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały testy na:

• Mutacje bakterii
• Limfocyty ludzkie
• Komórki chłoniaka myszy
• Transformację komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały test mikrojąderek komórkowych u szczura. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie karcynogenne lenalidomidu.¹⁰