Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją posiadającą asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w formie dwóch czynnych optycznie postaci: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której enantiomery S(-) i R(+) występują w osoczu w proporcjach odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast jego największa rozpuszczalność jest obserwowana w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Charakterystyczną cechą lenalidomidu jest jego szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. U pacjentów oraz zdrowych ochotników obserwuje się wprost proporcjonalną zależność między zwiększeniem dawki a wzrostem stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Istotną właściwością farmakokinetyczną jest brak znaczącej kumulacji produktu leczniczego podczas wielokrotnego dawkowania.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku ma istotne znaczenie kliniczne. Badania wykazały, że równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz wysokokalorycznych prowadzi do zmniejszenia wchłaniania lenalidomidu, obniżając AUC o około 20% oraz Cmax w osoczu o 50%. Należy jednak zaznaczyć, że w kluczowych badaniach rejestracyjnych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi produkt podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym lenalidomid może być stosowany niezależnie od posiłków.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie (14C)-lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Substancja jest obecna w nasieniu ludzkim w stężeniu poniżej 0,01% podanej dawki (po zastosowaniu 25 mg/dobę), natomiast staje się niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny po upływie 3 dni od zakończenia podawania.<sup data-drug="Lenalidomide Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był niski i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w nasieniu ludzkim (5

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro dotyczące metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja ta nie podlega metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ sugeruje, że jednoczesne stosowanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować interakcji metabolicznych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały brak działania hamującego lenalidomidu na główne izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1. Dlatego też ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z substratami tych enzymów jest niewielkie.⁶

Analizy dotyczące transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu białek transportujących, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu stanowi 90%, podczas gdy pozostałe 4% lenalidomidu jest wydalane z kałem. Znaczna część leku (82% dawki) jest wydalana w niezmienionej postaci z moczem, co wskazuje na niewielki stopień metabolizmu. Metabolity leku, hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co sugeruje, że lek jest wydalany przynajmniej częściowo w mechanizmie aktywnego transportu.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Mimo braku specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne obejmowały osoby w szerokim przedziale wiekowym (39-85 lat). Badania te wykazały, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu, czyli ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne monitorowanie funkcji nerek w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach tych zastosowano dwie metody oceny funkcji nerek: pomiar klirensu kreatyniny w dobowej zbiórce moczu oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki jednoznacznie wskazują na istnienie ścisłej zależności między pogorszeniem czynności nerek a obniżeniem całkowitego klirensu lenalidomidu.<sup data-drug="Lenalidomide Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czyności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 mL/min obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu z grupą łączoną osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe około:

• 2,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek¹²
• 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek¹³
• 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej¹⁴

Zaburzenia czynności nerek wpływają również istotnie na okres półtrwania lenalidomidu, który wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 mL/min do ponad 9 godzin u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 mL/min). Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, o czym świadczą zbliżone wartości Cmax u osób zdrowych oraz pacjentów z różnym stopniem upośledzenia funkcji nerek.^{50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 15}

W przypadku pacjentów dializowanych, około 30% lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy. Ze względu na znaczący wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu, zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgodnie z wytycznymi zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu został zbadany w ograniczonym zakresie. Do analiz populacyjnych włączone zostały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AST) powyżej GGN. Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na klirens lenalidomidu, co oznacza brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów. Należy jednak podkreślić, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST >GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>17}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliły na analizę wpływu różnych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne leku. Wykazano, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)¹⁸
• płeć¹⁹
• rasa²⁰
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)²¹

Brak wpływu tych czynników na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu sugeruje, że u pacjentów z różnymi charakterystykami demograficznymi i klinicznymi nie jest konieczne indywidualne dostosowywanie dawki, o ile nie występują u nich zaburzenia czynności nerek.